肺癌脑转移（肺癌发生脑转移不等于死亡！）

　　肺癌脑转移（肺癌发生脑转移不等于死亡！）
　　脑，是非小细胞肺癌最常见的远处转移部位之一，脑转移也是晚期肺癌致死的主要原因。
　　肿瘤发生脑转移的位置、数量、大小，与并发的症状和生存期息息相关。因为脑转移会严重影响患者的认知、生存时间以及生活质量，所以出现中枢神经症状的患者，预后较差。
　　脑转移治疗的阻碍原因：血脑屏障
　　脑转移瘤治疗的目标是，提高生存率和提升生活质量，并优先保留神经认知功能。
　　脑部的特殊结构＂血脑屏障＂是一道天然的屏障，利用血浆和脑脊液形成一道护城河，将大多数的有害物质阻拦在外，以此来保护脑的安全。
　　图源：图虫创意
　　有人会问，癌细胞咋进入脑内？不是有血脑屏障吗？
　　脑血管与椎动脉的是共享血管分支，导致肺癌细胞可以不需要透过肺毛细血管的过滤作用，直接从心脏、颈动脉移转至脑内。也就是说，癌细胞是直接入脑，不需要经过血脑屏障。
　　而治疗的药物要想进入脑组织，需要通过血脑屏障才能进入脑内作用，化疗药物由于分子太大，很难进入甚至无法进脑的，原先用来保护的护城河，反倒成了断其前路的最大障碍。
　　举个例子，常见的化疗用药培美曲塞对脑转移的患者使用后，脑内的药物浓度仅为外周血的 1/10，远远达不到治疗浓度，这也就是化疗药物对脑转移患者疗效欠佳的原因。
　　免疫治疗成脑转移治疗的新希望？
　　随着科技的发展，医疗技术不断在突破，免疫治疗成了现代医学关注的治疗方式。免疫治疗的原理简单来说，是重新激活身体防卫机制的免疫细胞，类似初始化免疫细胞，能让免疫细胞不受干扰，成功识别癌细胞并有效杀灭癌细胞。
　　随着 PD-1 和 PD-L1 抑制剂及相应联合疗法的不断发展，免疫药物已成为非小细胞肺癌脑转移患者的重要选择。通过激活受抑制的免疫细胞，进而发挥抗肿瘤的作用，因此免疫抑制剂并不需要有很高的血脑屏障通过率。
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　　近年来，以 PD-1、PD-L1 抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗，确证了免疫检查点抑制剂对非小细胞肺癌的治疗效果。
　　虽然目前无明确的药代动力学证实免疫抑制剂可通过血脑屏障渗透到脑转移瘤中，但在临床数据表明免疫抑制剂对颅内肿瘤的血脑屏障有一定渗透性，发现 PD-1 抑制剂可一定程度上改善肺癌脑转移患者预后，且患者可耐受。
　　《Lung Cancer》的相关研究显示[8]：
　　纳武利尤单抗（O药）应用在非小细胞肺癌颅内病灶时，客观缓解率与颅外病灶的缓解率相似，几乎不受血脑屏障的影响，颅内病灶控制率为 51%；
　　帕博利珠单抗（K药）对未经治疗或进展中的肺癌脑转移患者也有一定疗效，其颅内病灶缓解率可达 33%；
　　还有一些学者发现接受阿替利珠单抗（T药）治疗的无症状非小细胞肺癌脑转移患者，总生存期比接受化疗者更长。
　　除此之外，PACIFIC 试验的研究也显示，度伐利尤单抗（I药）在客观缓解率、无进展生存期及总生存期都优于安慰剂外，对于严重影响预后的脑转移发生率，I 药组比安慰剂低（6.3% vs 11. 8%），明显降低了高风险转移灶的发生。
　　免疫治疗联合其他治疗，效果好？
　　免疫治疗联合放、化疗和抗血管生成药物等方案，也将对非小细胞肺癌及其脑转移的治疗策略产生重要影响。
　　研究人员观察了 4 例小细胞肺癌和 38 例非小细胞肺癌脑转移患者后，发现接受同步治疗或先免疫治疗后颅内放疗的人，与先放疗后免疫治疗相比，有提高局部控制率、降低新出现的脑转移瘤概率的趋势[6]。
　　根据 KEYNOTE-001 研究，帕博利珠单抗（K药）治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅰ期患者，针对免疫治疗前接受放疗的分析发现：42 例患者接受放疗，其中 38 例接受颅外放疗，4 例接受颅内放疗，55 例患者没有接受放疗，接受放疗患者与未接受放疗患者的无进展生存时间分别为 4.4 个月和 2.1 个月，总生存期分别为 10.7 个月和 5.3 个月[7]。
　　证明了免疫治疗联合放疗，可使晚期非小细胞肺癌患者获得更长的生存期，免疫治疗联合放疗发挥协同作用。
　　在回顾性研究中，分析了免疫治疗联合放疗在中枢神经系统转移的非小细胞肺癌中的疗效，研究纳入 17 例接受免疫治疗和放疗治疗的非小细胞肺癌：免疫治疗前或治疗中放疗的患者，和免疫治疗后进行放疗的患者 6 个月颅内客观缓解率分别为 57% 和 0%[9]。
　　可见免疫治疗联合放疗，尤其免疫治疗前或同步接受放疗，确实能够使中枢神经系统的转移癌能得到控制。
　　其他报告显示，接受颅内放疗和 PD-1 抑制剂的脑转移肺癌患者，比起先免疫抑制剂后放疗，同步治疗的总生存期和大脑控制率都更好。
　　研究认为免疫治疗与放疗同步治疗能够改善中枢神经系统转移患者的总生存期，减少新的颅内病灶出现。说明免疫治疗联合放疗，尤其是同步治疗具有更好的抗肿瘤活性，期待前瞻性研究进一步验证。
　　但要注意的是，目前探索肺癌脑转移治疗时，仍需面对诸多挑战，免疫疗法发展还处于新型领域更增加了治疗的难度。
　　尽管相当一部分患者能从免疫治疗中持续获益，但免疫治疗的不良反应仍然值得关注，部分患者会发生免疫性肺炎，且免疫治疗后续可能引起多重器官发炎，且比例达到 15-70％，还可能会对未来的治疗产生一些问题，治疗时需要与主治医生进行沟通，才能找到适合的治疗方案。
　　结语
　　虽然目前肺癌脑转移患者的预后仍不佳，但免疫检查点抑制剂已显示出一定疗效，将免疫检查点抑制剂和传统的颅内放疗联合应用，有望为患者带来更好预后。
　　免疫治疗的联合治疗已在部分肿瘤（如黑色素瘤）的脑转移中显示出一定效果，但在肺癌脑转移的应用仍处于探索阶段。
　　但毫无疑问的是，随着越来越多的治疗方式的涌现，免疫治疗的出现给予了脑转移患者的一抹希望，如果配合联合治疗手段有加成效果，那将会大大提高肺癌脑转移患者的生存率。
　　作者：觅健ET
　　责任编辑：觅健科普君
　　封面图片来源：图虫创意参考资料：
　　[1] 肺癌转移、死亡率最高！标靶药物、免疫疗法哪个好？| Heho健康
　　[2] 非小细胞肺癌脑转移免疫治疗的相关肿瘤微环境基础 2019 Aug
　　[3] 非小细胞肺癌脑转移治疗的研究进展2020 Dec 20; 23
　　[4] 免疫治疗大幅提升了肺癌脑转移的生存时间，其原理是改造免疫细胞
　　[5] N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2018-28. doi: 10.1056/NEJMoa1501824. Epub 2015 Apr 19.Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer
　　[6] 肺癌脑转移颅内放疗联合免疫检查点抑制剂的研究进展[J]. 肿瘤防治研究, 2020, 47(4): 303-308.
　　[7] 驱动基因阴性非小细胞肺癌脑转移免疫治疗的研究进展 2018 Aug 20; 21(8): 610–614.
　　[8] VOLUME 116, P62-66, FEBRUARY 01, 2018 Intracerebral efficacy and tolerance of nivolumab in non–small-cell lung cancer patients with brain metastases
　　[9]Ahmed KA, Kim S, Arrington J, et al. Outcomes targeting the PD-1/PD-L1 axis in conjunction with stereotactic radiation for patients with non-small cell lung cancer brain metastases. J Neurooncol. 2017;133(2):331–338. doi: 10.1007/s11060-017-2437-5.