神经元细胞（神经元被谋杀后的迷局）

　　神经元细胞（神经元被＂谋杀＂后的迷局）
　　人脑堪称世界上最复杂精密的计算机。患上神经退行性疾病，意味着这台机器最重要的控制和反应元件——神经元发生了故障，对输入的指令反应迟缓、做出错误的反应甚至无法做出反应。
　　神经退行性疾病是神经系统功能异常所导致的疾病，主要表现为神经元结构和功能逐渐丧失，使患者的记忆、运动、语言、智力都受到影响。大脑损伤区域不同，导致的疾病类型也各不相同，其中以阿尔兹海默症、渐冻人症、帕金森病、亨廷顿舞蹈症四种最为常见。这些疾病威胁着世界上数千万人的日常生活和健康，且目前仍无法治愈。随着人口老龄化的加剧，情况将会愈加严重。
　　是什么＂谋杀＂了神经元？
　　造成神经退行性疾病的直接原因是神经元的大量损伤和死亡。我们自然首先要问：这些神经元为什么会受到损伤甚至死亡？
　　科学家们找到了部分原因，比如：
　　1、病理蛋白沉积
　　图1 年龄增长和疾病会导致蛋白质稳态失衡
　　蛋白质是细胞进行各种生理活动的载体，在合成的过程中蛋白质会发生错误的折叠并形成异常聚集。在正常的生理情况下，细胞中蛋白质的稳态维持网络有足够的能力处理这些错误折叠的蛋白，并清除它们。但基因突变和年龄增长却会使这一功能出现障碍，导致蛋白质稳态被破坏（图1）。稳态破坏造成的细胞内外蛋白异常聚集会影响神经元的正常功能，诱发神经元损伤和死亡，从而导致疾病的发生和发展。病理性蛋白的沉积，是多种神经退行性疾病共同的病理特征。
　　2、神经炎症
　　神经炎症，是指神经免疫系统的小胶质细胞和星形胶质细胞被激活后的促炎症状态，是退行性神经疾病的重要病理因素。
　　胶质细胞具有抗炎和促炎的功能，并参与正常和疾病条件下的各类免疫功能，包括吞噬，消除自由基和细胞修复等。同时，胶质细胞还参与大脑回路建立，在突触发育和突触功能上发挥着关键作用。促炎状态下，胶质细胞会释放促炎因子和活性氧，从而导致突触丧失，神经元功能受损，甚至神经元死亡。神经元的死亡又会促使胶质细胞进一步释放促炎因子，导致更多神经元受损，最终导致中枢神经系统损伤。
　　3、氧化应激
　　氧化应激被认为是衰老和各种神经系统疾病的调控因素。生物体中抗氧化系统功能失调会产生氧化应激反应，表现为活性物质（氧、羟基自由基）水平升高。氧气是所有生物体中最重要、也是最必要的物质，它维持着我们的生命，参与多种生命活动。大脑是我们人体中耗氧量最高的器官——据研究，占人体重量2%左右的大脑消耗了人体总耗氧量的20%左右，所以大脑对缺氧极为敏感。由于大脑对氧气的需求量比身体其他部位都要高，其脂肪含量也相当高，还富含氧化还原活性金属，更容易产生氧化应激反应。
　　谁更容易成为＂受害者＂？
　　值得注意的是，神经退行性疾病的发生并不是完全随机的，它的发病风险与很多因素有关，＂受害者＂的选择是有倾向性的。
　　1、老年群体
　　衰老是大多数神经退行性疾病的主要风险因素，尤其是阿尔兹海默症和帕金森症。成人脑中依然有神经发生，但这一进程随着年龄的增长而逐渐减缓，整合到功能网络中的新神经元变得有限。衰老细胞功能下降，更容易发生蛋白质稳态失衡、营养感应失调和氧化应激过度等，这些都会使衰老个体的神经系统更易发生不可逆的损伤。
　　2、风险基因携带者
　　科学研究发现，携带特定基因的人群患神经退行性疾病的概率更大，科学家已确定了20个阿尔兹海默症风险基因，如携带APOE4基因的人比携带其等位基因APOE2/3的人患阿尔兹海默症的风险要高4-12倍。这些风险基因都与病理蛋白的聚集和清除、神经炎症、细胞代谢、细胞免疫和氧化应激中的一种或多种生理过程相关，一旦发生突变就容易引起神经元损伤。
　　3、生活习惯、居住环境不良人群
　　个人的生活习惯与环境因素同样会影响患上神经退行性疾病的几率。不良生活习惯如吸烟、酗酒、熬夜、不健康饮食都会损伤我们的大脑，同时糖尿病、肥胖症、高血脂等疾病也会提高神经退行性疾病的发病率。大脑是一个对环境刺激高度敏感的器官。统计数据显示，生活在环境污染区的人群患神经退行性疾病的概率更高。显然，除了对个体的治疗，环境干预对于神经退行性疾病的控制也十分重要。
　　生活习惯和环境因素影响大脑的方式有很多，可以通过神经系统直接影响神经元的健康状态，也可以间接通过其他器官和系统来影响大脑功能，如通过影响肠道微生物组群改变增加神经炎症风险进而影响大脑功能（图2）。
　　图2生活方式和环境能通过影响肠道健康反馈到大脑功能
　　我们不难发现，这些风险因素都与蛋白质稳态、神经炎症和氧化应激这些＂谋杀＂神经元的＂主犯＂密切相关，能否从＂受害者＂的风险因素入手，预防和减少＂谋杀＂的发生，是目前神经退行性疾病治疗与药物开发的主要思路。
　　我们无法停止衰老的脚步，也无法改变基因的突变，但可以选择健康的生活方式来降低患上神经退行性疾病的风险。健康饮食，规律作息，适当运动，按时体检，这些看似＂老生常谈＂的建议如果得到落实，都能成为健康生活的一道道＂保险＂。
　　作者简介：
　　邓雨姗 中国科学院上海生物与化学交叉研究中心，研究生
　　王文元 中国科学院上海生物与化学交叉研究中心研究员，复旦大学附属华山医院双聘教授
　　课题组的研究方向为利用诱导性干细胞,类脑，基因编辑等技术进行神经系统疾病机理研究，发展基于诱导性干细胞的药物筛选和药效评价体系，探索神经系统疾病的细胞/基因治疗方案。