细胞因子风暴（免疫治疗引发的夺命细胞因子风暴）

　　细胞因子风暴（免疫治疗引发的夺命细胞因子风暴）细胞因子风暴也叫细胞因子释放综合征（英文简称CRS），它是一种不常见的免疫治疗相关的不良事件。一般会在最后一个治疗周期的两周内出现发烧、血流不稳和器官功能障碍。
　　尽管这种不良反应发生概率低，但细胞因子风暴很容易误诊，而且一旦发生就有生命危险。今天癌度给大家分享的是一名结直肠癌肝转移患者的案例，他在数次高烧和误诊中搏出了一条生路。
　　01
　　认识细胞因子风暴
　　免疫治疗包含几种常见的药物，抗CTLA-4、PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂用于多种实体瘤，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法CART则在血液肿瘤显示疗效。这些免疫治疗会导致一些不良反应事件，包括几种器官特异性毒性反应，如甲状腺炎、肝炎、结肠炎和肺炎。
　　如果癌症病人的全身免疫失调，免疫效应细胞被过度激活，细胞因子大量释放，就会引起细胞因子风暴，导致毛细血管渗漏、弥散性血管内凝血等症状，其中白介素6（IL-6）是一个关键的介质。不同的治疗药物和剂量、肿瘤负荷、患者年龄和并发症等让细胞因子风暴症状差别很大，包含发热伴轻度流感样症状、心血管衰竭、多器官衰竭等。
　　细胞因子风暴在CART治疗中比较常见，在B型急性淋巴细胞白血病和大细胞淋巴瘤的CART临床试验中，细胞因子风暴的发生率为57%到100%，与治疗相关的死亡不到5%。细胞因子风暴通常发生在CART给药的1-14天之内。
　　IL-6的检测有时候不是很方便，有的时候会使用替代生物标志物C反应蛋白（CRP）。一般在CART治疗期间会持续检测C反应蛋白，如果C反应蛋白水平升高则表明可能有初步的细胞因子风暴。一旦怀疑是细胞因子风暴，则根据严重程度进行治疗,如退热药物和静脉输液等，严重的细胞因子风暴则需要使用类固醇、抗白介素6（IL-6）单克隆抗体托珠单抗，病人需要在重症监护室进行监护。
　　图1 .PD-1抑制剂等免疫治疗诱导的细胞因子风暴
　　PD-1和CTLA-4免疫治疗很少出现细胞因子风暴，目前报道的案例如上图所示，相应的临床表现和治疗过程都不同。多数是在最后一次免疫治疗后两周内出现。无感染的发烧是主要症状，还会伴有皮疹、血细胞计数异常、肝肾功能异常等。类固醇是主要的治疗药物，如果存在肝功能障碍会使用吗替麦考酚酯（骁悉）。
　　02
　　癌症疫苗CV301、PD-1和
　　手术后的细胞因子风暴
　　一名72岁的男性结直肠癌患者，曾经患有膀胱癌，经尿道膀胱切除术和六个月的膀胱卡介苗治疗后好转。时隔两年，患者再次被诊断为结直肠癌，肿瘤病灶位于乙状结肠，肝脏还有3个转移灶，最大的约有3厘米。患者体能评分还不错，他参加了一项临床试验，在手术之前使用癌症疫苗CV301、PD-1药物纳武利尤单抗和FOLFOX化疗。治疗了四个月后，也就是完成最后一个治疗方案的六周后，患者接受了手术治疗，切除了所有可见的肿瘤病灶。
　　手术后两天，病人发烧至38.61摄氏度，出现了急性肾损伤，肌酐达到了2.8mg/dl（基线是0.9mg/dl）。患者出现了意识模糊和呼吸衰竭，于是进行插管以维持呼吸。随后患者出现了低血压，医生又给予了血管加压药物。最初怀疑为败血症，给患者使用了抗生素。腹部影像学检查显示有疑似的脓肿，并经皮进行引流，但是血液和肝脏标本的细菌检查都是阴性。
　　手术后第8天，病人的症状终于稳定了，停止了血管加压药和拔管。尽管外周血的真菌培养为阴性，但是通过PCR的方法检测血液有念珠菌的DNA。传染病科室医生认为血液培养真菌阴性的情况下，肝脏脓毒样的情况不大可能会发生，但PCR检测出来阳性，所以患者开始使用米卡芬净。
　　手术后第9天，患者再次出现反复发烧、呼吸困难和低血压。于是他被重新插管，刚停了的血管加压药再次用上了。这个时候发现C反应蛋白（CRP）非常高，达到了29mg/dl（正常范围小于0.7mg/dl）。于是在假设患者出现感染性休克的情况下，开始使用激素氢化可的松进行支持治疗，每6小时50毫克。激素用上去之后，患者体温下降、血压稳定，停用了血管加压药，呼吸也得到了改善。按照一周的类固醇激素后停药，病人出院以完成一个疗程的抗真菌治疗。
　　病人出院之后的第一天，也就是手术后第21天，他再次因紧急情况入院。高烧至38.5度，肌酐升高，意识模糊，发展成了急性缺氧性呼吸衰竭和休克。病人再次被插管并使用血管加压药。然后进行了脊椎穿刺，血液和脑脊液的细菌培养。这一次PCR也没从血液里查出来什么细菌或真菌的DNA，患者每天使用4毫克的地塞米松进行治疗，他的临床症状迅速恢复正常，病人出院并回到康复机构。
　　手术后第41天，病人第三次进入了医院，他高烧至39.38度。出现了急性肾损伤、意识模糊和胸腔积液，由于缺氧和低血压，他再次被插管和使用血管加压药。C反应蛋白达到了6.9毫克/dl，除去抗生素之外，病人每6小时使用50毫克的氢化可的松。发烧症状迅速消退了，病人共接受了10天的氢化可的松，在住院期间逐渐减量，并做了胸腔积液的引流。外周血、尿液和气管抽吸物培养不出来细菌或真菌，但是PCR检测到了光滑念珠菌为阳性，于是再次使用米卡芬净。病人出院之后将长期进行抗真菌治疗。
　　3天后，也就是手术后第60天，病人因为意识模糊、发热、胸腔积液、呼吸衰竭等去另外一家医院就诊，来自心包积液和胸腔积液的培养物和PCR都检查不出来真菌感染，C反应蛋白（CRP）为10.5毫克，于是再次使用激素治疗，使用剂量为每8小时100毫克。病人的临床症状在使用激素之后获得了改善，10天之后出院，出院后每天服用20毫克的泼尼松以逐步进行减低剂量，逐步降低激素的2个月之内，没有发生之前的异常情况。
　　图2.病人数次入院的体温、和治疗情况
　　由于怀疑是免疫治疗诱导的细胞因子风暴，PD-1药物纳武利尤单抗被永久停用，患者仅仅使用FOLFOX化疗和癌症疫苗CV301完成了辅助治疗。
　　03
　　风暴过去了，我们学会了什么？
　　本案例中的患者情况非常惊险，反复高烧、呼吸困难、意识模糊，多次往返入院治疗，但却一直没有人认为是细胞因子风暴所致，一直以细菌或真菌感染来治疗。这也就导致这名患者被反复插管和折腾，72岁的高龄，可谓九死一生。其实如果早一点察觉患者的病情与细胞因子风暴有关，只需要逐步降低口服激素使用即可。
　　为了避免患者在遇到相似情况时被误诊，我们给大家总结一下相关的知识点。
　　细胞因子风暴，又称细胞因子释放综合征（CRS），是一种不常见的免疫治疗不良反应，是全身免疫失调、免疫效应细胞过度激活、细胞因子释放引起的。
　　免疫治疗诱导的细胞因子风暴通常在最后一个治疗周期的两周内出现，发烧、血流动力学不稳、器官功能障碍是主要的症状，治疗方法包含静脉输液皮质类固醇，如果肝功能严重损伤则使用霉酚酸酯。
　　免疫治疗导致的细胞因子风暴与术后常见的败血症、炎症性感染相似，因此需要明确诊断以进行适当的治疗。
　　手术可能会诱导相关炎症状态，最近在手术之前使用免疫治疗的情况越来越多，因此临床医生需要考虑免疫治疗后进行手术，会诱发细胞因子风暴的可能性。
　　针对癌症的治疗是一把双刃剑，在消灭癌细胞的同时，也会给患者带来诸多的不良反应。我们希望，类似于细胞因子风暴这样的小概率不良事件，每一位患者都可以远离。
　　参考文献：Aaron T Ciner，et al., Delayed cytokine release syndrome after neoadjuvant nivolumab: a case report and literature review, Immunotherapy. 2021 Jul 21.
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