曹操在平定北方之后，于公元208年正月回到邺城后，立即开始了向南用兵的军事上和政治上的准备。
同年七月，曹操挥军南下，八月，荆州刘表病死，刘琮继任荆州牧。刘琮投降曹操，当时刘备也在荆州，却不知曹操南下，也不知刘琮投降。刘备只好逃跑。
曹操知道江陵贮有军用物资，恐怕刘备先到，占据江陵，就留下辎重，轻装前进。到到襄阳后，听说刘备已经过去，曹操亲自率领五千名精锐骑兵急速追赶，一天一夜跑了三百余里，在当阳县的长坂追上刘备。刘备抛下妻子及儿子，与诸葛亮、张飞、赵云等数十人骑马逃走，曹操俘获了大量的人马辎重。
张飞站在长坂坡大喝一声，确实救了刘备，但水没有倒流，桥也没断，赵云确实救了刘禅，但刘备没摔孩子…
江东孙权在鲁肃的建议下，和刘备联合。孙权命周瑜为主将，程普为副，率三万精锐水军，联合屯驻樊口的刘备军，共约五万人溯长江西进，迎击曹军。十一月，孙刘联军与曹军对峙于赤壁。曹操将战船首尾相连，结为一体，以利演练水军，伺机攻战。周瑜采纳部将黄盖所献火攻计，并令其致书曹操诈降，曹操中计。黄盖择时率蒙冲斗舰乘风驶入曹军水寨纵火。曹军船阵被烧，火势延及岸上营寨，孙刘联军乘势出击，曹军死伤过半，遂率部北退，留征南将军曹仁固守江陵。
曹操的失误：
(1)马超、韩遂尚在关西，为操后患。 关西军一直是曹操的威胁。
(2)且舍鞍马，仗舟楫，与吴越争衡，本非中国所长;
曹操也明白这个道理，他希望的是用荆州水军对抗吴军，可惜他错了，赤壁之战前那场接触战证明了一切。所以曹操才会索战船，只不过正是因为这样才被敌人火攻。说到底还是水军不济造成的。张辽在庾信的《哀江南赋》中提到：“张辽临于赤壁，王浚下于巴丘”。
曹操的主力部队悉数开赴赤壁了。他希望以荆州水军为主力，进而利用绝对的兵力优势渡江，只是他高估了荆州水军，低估了吴军和长江。
(3)又今盛寒，马无藁草;
《三国志·孙权传》记载：公烧其馀船引退，士卒饥疫，死者大半。可见战马没有草料，人也好不到哪去，饥饿与瘟疫是困扰曹军的两大难题。这样的部队即使数量多也很难取胜。
(4)驱中国士众远涉江湖之间，不习水土，必生疾病。
《三国志·曹操传》：公至赤壁，与备战，不利。於是大疫，吏士多死者，乃引军还。备遂有荆州、江南诸郡。
《江表传》记载：(曹操)后书与权曰：“赤壁之役，值有疾病，孤烧船自退，横使周瑜虚获此名。”
瘟疫成了左右战局的关键因素。
