孙策死后江东这一块就交给了自己的弟弟孙权打理，不过孙权刚刚当政的时候也遇到了很多困难，一方面来自内部压力，一方面就是曹操所给的压力。好在当时孙吴的内部斗争并不是很激烈，因为外面还有一个更加强大的对手，曹操和孙权还爆发了一次人质门，差点就让曹操掌握孙家的命们，不过最后想想孙权立太子的事情，感觉好像也没什么差别。
周瑜在孙吴集团草创过程中，发挥了极其关键的作用。他协助孙策夺取了割据江东的第一块根据地，辅佐孙策完成了割据江东的战略目标。这为东吴集团鼎足而立做出了重大贡献。孙策对于周瑜少年好友是非常的欣赏和信任的，就连孙策的母亲后来也告诫孙策的继任者孙权： 对待周瑜要像对待自己的兄长那样尊重，这也充分体现了周瑜在孙吴集团中的重要地位。
献帝建安五年(公元200年)，孙策遇刺身亡，临终前将江东六郡交给了当时年仅十九岁的孙权，这个安排不但令孙策时期的重臣张昭都感到十分诧异，孙氏宗室内部也出现了骚动。
就在这个关键时刻，亲耳聆听孙策遗命的张昭拉着不知所措的孙权巡查吴郡城中的军队，稳定将士情绪，而周瑜则迅速率兵勤王，表示对孙权的效忠。在这两位孙策时期重臣的辅佐下，孙权才得以顺利的当上了江东之主，也使得江东的政局不至于出现混乱。
事后孙权为了表达自己对周瑜、张昭二人在自己继位之时发挥的关键作用的感激之情，特意委任周瑜和张昭分别以中护军及长史的身份共同执掌江东的军政大事，这也就是民间所津津乐道的“外事不决问周瑜、内事不决问张昭”一说的由来。从此，周瑜便成为了孙权时期的最高军事统帅之一。是年，周瑜也不过仅仅二十六岁而已。孙权当政初期，面临的威胁是多方面的。当时正值曹操在官渡之战中打败袁绍，奠定了曹操在北方地区的霸主地位。为了向孙权展示自己的地位和威严，曹操于献帝建安七年(公元202年)公开要求孙权派遣儿子到许都作为人质，以表示对自己的顺从。
此时，孙吴集团的主要谋士张昭、秦松等人犹豫不决，不知如何应对。这时年轻的孙权左右为难，也陷入了焦虑之中。无奈之下，孙权只好请教周瑜。而周瑜的回答非常干脆，坚决反对送人质，这无疑给了孙权一颗定心丸，也使得孙权没有因人质门事件沦为曹操的傀儡。
