汉武帝励精图治，“畴咨海内，举其俊茂，与之立功”，于是“群士慕向，异人并出”，形成了历史上引人注目的群星璀璨的文化景观，史称“汉之得人，于兹为盛”。在汉武帝时代的英雄谱中，张骞和苏武的姓名位于前列，诚如班固所说：“奉使则张骞、苏武”，他们不辱使命，谱写了全新的外交诗篇。
建元二年(前139)，张骞受命率众100余人，出使大月氏。当时汉武帝听说大月氏有报复匈奴之志，于是遣使前往，希望能够形成合力夹击匈奴的军事联盟。张骞西行途中遭遇匈奴人，被长期拘禁，10年左右才得以逃脱。他继续履行使命，西越葱岭，行至大宛，抵达已经定居在今乌兹别克斯坦阿姆河北岸的大月氏。然而大月氏因新居地富饶平安，无意东向与匈奴进行复仇战争。张骞只得东返，在归途中又被匈奴俘获，扣留一年多，乘匈奴内乱，方于元朔三年(前126)回到长安。
张骞出行时随从百余人，13年后，只有两人得以生还。他亲身行历大宛、大月氏、大夏、康居诸国，又对附近五六个大国的国情细心调查了解，回长安后将有关信息向汉武帝作了汇报。张骞的西域之行，以前后13年的艰难困苦为代价，使中原人得到了前所未闻的丰富的关于西域的知识，同时使汉王朝的声威和汉文化的影响传播到了当时中原人世界观中的西极之地。虽然不能说在张骞之前中土与西域没有交往，然而他作为以中原大一统王朝官方使者的身份开拓域外交通通路的第一人，对于中西交通发展的功绩，确实有“凿空”的意义。
汉武帝元朔六年(前123)，张骞跟随大将军卫青出击匈奴。因为了解地理情势，熟悉水草资源，他以行军向导的身份，为远征军的胜利提供了交通方面的重要保障。加之此前有远使绝国之功，张骞被封为博望侯。张骞又以对西域地区地理人文的熟悉，建议汉武帝联合主要活动地域在今伊犁河流域的乌孙。汉武帝于是拜张骞为中郎将，率300人出使乌孙。张骞的副使还曾经前往大宛、康居、月氏、大夏等国。乌孙遣使送张骞归汉，又献马报谢，后来终于与汉通婚，一起进军击破匈奴。汉军击破匈奴，打通河西通道之后，汉武帝元狩四年(前119)，张骞再次奉使西行，试图招引乌孙东归。这一目的虽然没有实现，但是通过此行，加强了汉王朝和西域各国之间的联系。
由于张骞的努力，西域与汉帝国建立了正式的联系。此后，汉与西域的通使往来十分频繁，民间商贸也得到发展。张骞在西域地区享有很高的威望。后来的汉使，多称“博望侯”以取信于诸国。西域地区50国接受汉帝国的封赠，佩带汉家印绶的侯王和官员多至376人。而康居、大月氏、安息、？宾、乌弋等绝远之国也有使者频繁往来，据说一时诸国“莫不献方奇，纳爱质”(《后汉书？西域传》)，于是“异物内流则国用饶”(《盐铁论？力耕》)。传说许多西域物产，如葡萄、苜蓿、石榴、胡桃、胡麻等，都是由张骞传入中土，这样的说法未必完全符合史实，但是张骞对正式开通丝绸之路的首功，却是不能磨灭的。
张骞在中亚的大夏时，曾经见到邛竹杖和蜀布，得知巴蜀有西南通往身毒的道路。“身毒”是印度的古译名。汉武帝根据这一发现，在元狩元年(前122)派使者从巴蜀启行，试图由此实现和西域的交通。于是，汉王朝和当时称作“西南夷”的西南地区滇、夜郎等部族的文化联系逐渐密切起来。这条道路，有人称之为“西南丝绸之路”。
