明朝276年，自明太祖建立明朝至崇祯皇帝吊死煤山，共有16位皇帝，而这其中，有五位皇帝的死因成了千古谜案，他们分别是建文帝朱允炆、明仁宗朱高炽、明代宗朱祁钰、明武宗朱厚照、明光宗朱常洛。
建文帝，明朝第二位皇帝，建文四年，朱棣的叛军攻入南京城，皇宫内燃起熊熊大火，朱棣派人扑灭大火后，指认其中的一具焦尸硬说是建文帝的尸体，并假惺惺地哭了一场，然而，既认建文已死，朱棣又干嘛派心腹太监郑和下西洋呢？估计这具尸体不一定是建文帝本人，朱棣只是为了引导舆论。另一种说法是建文帝在破城之际扮作和尚潜逃出京，从此与世隔绝，总之，建文帝从此难觅踪影，死因成谜。
明仁宗朱高炽是明朝历史上鲜有的明君，但是在位仅仅十个月就突然离世，对于他的去世有很多种说法，有人说他被雷击，有人说他纵欲过度，也有说法是他因身体过度肥胖，死于心脏病突发，最为离奇的说法是朱高炽死于太子朱瞻基的谋杀，但是这种说法显然不成立，当时太子朱瞻基远在南京，根本没有办法作案。
景泰八年，明代宗景泰皇帝病重，他的哥哥明英宗复辟，有说法是明英宗记恨弟弟抢夺自己的皇位，让心腹太监将其害死，《病逸漫记》中记载：“景泰帝之崩，为宦官蒋安以帛勒死。”这很明显，赤裸裸的谋杀。但是，所有的史书当中都没有记载，只有《病逸漫记》中有记载，这就是所谓的孤证，是不可信的。清朝乾隆皇帝曾评价景泰帝：“天道好还，子亦随死，终于杀，礼西山，实所自取耳。”也从侧面证明朱祁钰是被谋杀的，但是杀他是不是明英宗的本意就难以知晓了。
明武宗朱厚照15岁登基，31岁驾崩，有一次他在船上钓鱼，不小心掉进水里了，从那以后，原本身体强壮的朱厚照就变成了病秧子，后来竟然口吐鲜血，瘫倒在地。一个尚武且身体强健的皇帝，掉进水里之后怎么会变成这样呢？这里面肯定有文章，有人说他是受寒，有人说他被女色掏空了身子，也有人说他是死于江彬的谋杀，因为在之前就有人发现江彬要谋反的迹象，但其死因成谜，史家也没有定论。
明光宗朱常洛可以说是明朝最悲剧的一位皇帝，老爸万历不喜欢他，被逼得没办法才让他做太子，好不容易熬到老子挂了，他在位不到一个月也跟着父亲去了，连个年号都没混上。
因他即位之后贪好女色纵欲过度，身体有些吃不消，太监崔文升给他进献了一些药，结果吃了这些泻药，朱常洛就开始拉肚子，然后鸿胪寺丞李可灼又给他进献了两个红丸，他吃了一粒，病情稍微好转后，第二天就驾崩了，那么。这红丸到底是否有毒，崔文升为什么要向皇帝进泻药，这些都已无法弄清，这件事史称红丸案，最后不了了之。
