小儿手足口病的发病与水痘类似，皮疹也有相似之处，有时容易混淆不清。但是，两者之间还是具有很多不同点：
鉴别点1 小儿手足口病是由肠道病中的柯萨奇16病毒引发，好发于每年的4-5月，6-7月份是发病的最高峰，8月份开始下降，9月份以后就很少见了，因此小儿手足口病的发病很有季节性;而水痘是由水痘病毒引起的一种急性传染病，主要发病季节是在冬春，夏季较少见。
鉴别点2 小儿手足口病的患儿，通常以3岁以下的宝宝最为多见，其次是3-5岁的宝宝;而水痘患儿1-6岁均可多见。
鉴别点3 小儿手足口病患儿的皮疹主要出现在口腔黏膜、手和脚部，尤其是口腔黏膜多数都出疹子，同时伴发口炎或口腔溃疡的也较多;而水痘的皮疹呈向心性分布，即躯干处较多，四肢、头面部少，手心、脚心及口腔黏膜上的疹子更是少见。
鉴别点4 小儿手足口病患病痊愈后，不会获得免疫力;而婴幼儿患过一次水痘，病愈后即可获得永久性的免疫。
鉴别点5 正在使用激素的宝宝与小儿手足口病的患儿接触，不会病情加重;而与水痘患儿接触，则会使他们的病情很快加剧。
虽然水痘没有什么危险，也很少发生并发症，但是它对于正在使用肾上腺皮质激素治疗的宝宝却是十分危险的，如哮喘病、肾病等。
这些患儿的身体抵抗力本身较低，如果感染上水痘，可能出现持续40℃以上的高热，疱疹遍布全身，并且出现大片融合，疱疹内还会有血性渗出液，生命甚至受到威胁。因此，长期服用激素的宝宝，一定要注意避免与水痘患儿接触。
一旦接触了水痘患儿，应该立即注射丙种球蛋白或胎盘球蛋白，同时逐量减少原来激素的用量。但是，不可猛然停止使用，尤其是原来服用的剂量较大，这样做会有生命危险。使用激素的宝宝只要传染上水痘，无论病情轻重，都要马上去医院住院治疗。
