出品| 新浪科技《科学大家》
撰文| 王立铭 浙江大学生命科学研究院教授、研究员、博士生导师
简单一句话：各种新闻都在热炒，但目前看起来，不像，非常不像。
为什么要给新冠病毒找中间宿主
新冠病毒被成功分离之后，人们很快意识到这种病毒目前已知最近的亲戚，是一种蝙蝠病毒。更具体地说，是科学家们2013年就从云南的一窝蝙蝠体内找到的一种代号叫作RaTG13的蝙蝠冠状病毒（Zhou P et al Nature）。两者之间基因序列的相似程度超过了96%（相比之下，新冠和SARS的相似程度只有80%，所以我也非常反对把新冠命名为SARS-2病毒）。这个相似程度，再加上SARS/MERS研究的历史经验（两种病毒的天然宿主都是蝙蝠），我们就得出了蝙蝠应该也是新冠病毒的天然宿主的结论。
但是光找到天然宿主还远不足以解释新冠病毒是如何进入人类世界的。RaTG13和新冠之间4%的序列差异基本保证了这种蝙蝠病毒不可能直接入侵人体（所以指责武汉人吃蝙蝠、或者打算消灭野外蝙蝠的人可以消停了）。同样的，根据SARS/MERS研究的历史经验，我们猜测在蝙蝠的RaTG13和人的新冠之间，还应该有个中间步骤。简单来说，病毒从蝙蝠进入一种哺乳动物体内，在那里继续突变、筛选、进化，最终在某一天具备了进入人类世界的能力。根据有些科学家的推测，这个过程可能需要数十年时间才能完成（Cohen J Science 2020）。
可想而知，找到这种中间宿主才能有效地帮助我们理解和掐断新冠病毒的直接源头。SARS的成功经验就是，当我们找到果子狸这种中间宿主之后，迅速打击果子狸饲养和贩卖的产业链，SARS从此就在人间销声匿迹。而MERS这种病毒的中间宿主是骆驼——可想而知在阿拉伯世界这是一种根本无法彻底消灭的动物，所以MERS在2012年爆发后，仍然时不时的会侵犯人类世界。
那这种中间宿主可能是啥呢？
这就是要动用基本演绎法的时候了。
在最早一篇新冠科普里我做了如下猜想：这应该是一种半野生的、但是能够被成规模养殖运输的、和人类世界比较接近的哺乳动物。这里头的道理其实很浅显：半野生给从蝙蝠那里获取病毒提供了机会，成规模给病毒的互相传播和变异提供了场合，接近人类世界才能最终传染人类，而冠状病毒目前只会侵犯哺乳动物。
为什么有人猜穿山甲是中间宿主？
符合上述标准的动物其实不是那么多，果子狸、竹鼠都是我曾经的猜测对象。
而穿山甲正式成为头号嫌疑，是来自2/7的一条新闻。华南农业大学的科学家们在官方公众号上宣称，他们发现一种穿山甲体内的冠状病毒，和人新冠病毒有高达99%的基因序列相似度。
消息一出一片哗然，这个相似程度让这种穿山甲冠状病毒站在了蝙蝠病毒和人病毒之间，再加上穿山甲确实也是一种被成规模的捕捉、贩卖的半野生动物（尽管它还是和果子狸这样的动物有点区别，我们下面再说）。因此，穿山甲就应该是传说中的新冠中间宿主。
那穿山甲是不是真的就是寻觅中的新冠病毒中间宿主呢？这个当然得数据来说话。最近陆续有三篇论文发表出来（分别来自广东 Xiao K et al bioRxiv 2020、香港 Lam TTY et al bioRxiv 2020、美国 Wong MC et al bioRxiv 2020）。有了这些数据，我们基本上可以对此展开分析了。
简单来说，这三篇论文的研究对象其实是同一批穿山甲身上发现的（不同）冠状病毒。在19年3月，广东广西海关在一次联合缉私中查获了100多只来自越南的走私马来穿山甲（马来穿山甲是这种穿山甲的物种名）。这批穿山甲当时的状况已经非常不好，很多已经死亡，有不少还得了肺炎。中国科学家提取了样本进行了大规模基因测序，从中发现了一些全新的病毒基因片段并且上传到了网上病毒数据库中。
但是其实在野生动物身上发现一些新病毒本身没什么太了不起的——特别考虑到人类目前对病毒世界的理解极其有限，已知病毒物种可能都不到全部病毒物种的万分之一——这个发现也就没有引发多大的关注。
但是在新冠疫情爆发之后，不少科学家们回忆起了穿山甲这么档子事情，并且进行了更精细的分析，特别是专门去找和人新冠病毒接近的，从中还真的就找到几个和人新冠病毒相似度挺高的穿山甲冠状病毒。
就这样，“穿山甲是新冠病毒的中间宿主”的说法就流行起来了。
为什么穿山甲不太像中间宿主？
但是根据这几篇论文的数据，我认为这种新病毒不可能是蝙蝠RaTG13病毒和人新冠病毒之间的中间状态，因此穿山甲也不可能是蝙蝠和人之间的病毒中间宿主。
最重要的证据是，这种穿山甲新病毒和人新冠病毒的整体基因组序列相似性只有90%左右，远低于蝙蝠病毒96%的水平。
换句话说，既然我们已经认定蝙蝠病毒不太可能直接侵犯人类，需要一个中间媒介完成最后的进化的话，那么穿山甲病毒就更加需要了！这种病毒几乎不可能直接传染人类。
这个判断还有一个旁证。那批带毒的穿山甲去年就出现在了中国南方，而且当时已经出现了肺炎的症状，还和很多海关工作人员和科研人员密切接触过，但是新冠疫情可没有爆发在两广。
当然了，这些新发现的穿山甲冠状病毒确实有一些有趣的特点。尽管整体上其实并不那么像人新冠病毒，但偏偏有一段特殊区域（刺突蛋白的受体结合区域）的相似程度很高——这段序列的蛋白质相似度高达97%，甚至某几个特定的、可能对受体结合至关重要的氨基酸位点，是完全一样的（Lam TTY et al bioRxiv 2020）。
冠状病毒想要识别宿主细胞并且入侵它，靠的是病毒表面一根根突起的尖刺（这也是冠状病毒这个名称的来历）。这个尖刺是病毒专门生产的一个蛋白质分子，被恰如其分的命名为“刺突蛋白”（Spike）。特别是尖刺顶端一小段所谓“受体结合区域”，能够专门结合宿主细胞表面一个叫做ACE2的蛋白质分子，让病毒能够锚定这些细胞然后入侵之。那么你可想而知，刺突蛋白的特性、特别是刺突蛋白上的受体结合区域的特性，决定了一种冠状病毒到底能够入侵什么细胞、什么动物。
所以这种相似性就让人产生了联想：也许穿山甲病毒真的是蝙蝠病毒和人病毒之间的中介？
有篇论文就如此猜测：新冠病毒的进化历史上，穿山甲病毒和蝙蝠病毒也许出现了某种基因重组现象，这段穿山甲病毒的受体结合区域的基因序列被蝙蝠病毒RaTG13“借用”过去，移花接木出了一个可能更接近人新冠病毒的杂种，它可能才是新冠病毒的祖先（Wong MC et al bioRxiv 2020）。
但是这个论证逻辑在我看来相当的虚弱。
首先，目前我们没有任何证据说蝙蝠和穿山甲体内的这些冠状病毒能互相传来传去，而如果不能互相高强度的传播，病毒重组就无从说起。还有，蝙蝠病毒也好，穿山甲病毒也好，即便发生了这种想象中的重组，仍然距离人新冠病毒有相当大的差异。即便是在对于宿主识别特别关键的刺突蛋白上，人新冠病毒仍然有一些显著的特性，在穿山甲或者蝙蝠病毒上都没有（比如一个能够显著增加感染力的Furin切割位点）。这也就是说，穿山甲和蝙蝠身上的病毒再重组，也产生不了人新冠病毒的这些特性。
在我看来，穿山甲病毒这些特性，其实有一个更符合逻辑的解释：
那就是研究者们犯了“选择性注意”的错误。
人新冠病毒的基因序列由2万多个碱基组成，拿它和蝙蝠病毒来比，和穿山甲病毒来比，只要它们彼此间的差异不是完全平均分布的，你总能找到一些地方的相似程度超过其他地方，你也总能找到少数几个地方是完全一样的。但是这种现象可能仅仅就是随机的产物，不一定就有什么生物学的道理在里头。
我认为华南农大2/7日那次新闻发布也犯了同样的错误。
当时科学家们宣称，找到了一种相似度99%的穿山甲病毒，你还记得吧？但是根据他们的最新论文，这种99%的相似性只出现在一个相对不那么重要的位置（E蛋白编码区域）。两种病毒整体的相似性，就是我们刚刚说的90%。
打个比方吧，你从世界上随意找两个人，肯定都能在他们身上找到某些地方是很相似、甚至是完全一样的：身高、体重、出生年月、星座、血型、民族、喜欢看的书、鞋码、用的手机型号，这话题也是初次见面的两个人最常用的聊天破冰手段。但是我们显然不能因为这些总能找到的相似性，认定这两个人是亲戚，是从未谋面的孪生双胞胎吧？
中间宿主到底是啥？
我们当然还不知道，但是我们仍旧可以借鉴历史经验。
刚才说过，我猜测的新冠中间宿主，应该是一种半野生的、但是能够被成规模养殖运输的、和人类世界比较接近的哺乳动物。这里头的道理其实很浅显：半野生给从蝙蝠那里获取病毒提供了机会，成规模给病毒的互相传播和变异提供了场合，接近人类世界才能最终传染人类，而冠状病毒目前只会侵犯哺乳动物。
而结合SARS的历史经验，科学家们之所以认定果子狸是它的中间宿主，并且建议关闭果子狸的饲养贩卖产业链，除了上述的逻辑之外，还有几个重要的科学证据：在果子狸体内、特别是SARS爆发源头附近的果子狸体内，找到了SARS病毒；在特别接近果子狸的人员（比如贩卖者）血液里，检测到了SARS抗体（Guan Y et al Science 2003）。
类似的事情在寻找新冠病毒中间宿主的时候，也同样适用。
比较不幸的是，被广泛怀疑的策源地，华南海鲜市场，早在1月初就已经关闭清理，里面的动物也找不到踪迹。这本身当然是非常及时和应该的清理措施，但是遗憾在于没有及时保留当中的动物样本作为检测，这就给找到中间宿主设置了一个相当大的障碍。
这也许意味着我们需要放长线织大网，在更多的野生动物市场上寻找踪迹。
既然如此，研究穿山甲病毒还有没有价值？
当然有。
这些穿山甲冠状病毒的发现，提示了我们一件事情：在自然界中有大量我们尚未发现和了解的病毒，它们隐藏在蝙蝠和穿山甲这样的动物体内，不侵犯人类，和我们相安无事。但是考虑到它们的基因序列相似程度，它们完全有可能在几年几十年的时间里——这在人类历史上只是一瞬间而已——演化出入侵人类世界的能力，在人类世界搅起血雨腥风。穿山甲身上的冠状病毒固然不太可能是新冠病毒的祖先，但是再给它们几十年，它们完全可以进化出另一种病毒来危害人类。
考虑到病毒物种数量的庞大（有人甚至估计未知病毒数量高达数千万种甚至更多），考虑到在自然界它们有几乎难以穷尽的藏身空间，考虑到病毒演化的超高效率，我们甚至可以说，人类静好岁月其实是一种奢侈，有太多的病毒准备好了突袭和攻击。
而想要真正理解这种危险，对此做好准备，我们一定需要理解在野生动物体内那个庞大病毒世界的演化规律。研究蝙蝠、研究穿山甲，正是为了做这种准备。其实我们不妨回头想象，如果我们早些年就能搞清楚蝙蝠和穿山甲冠状病毒的生物学特性，我们是不是就会对这次新馆疫情有更充分地心理、物资、乃至治疗手段的准备？
与此同时，我们也需要竭尽所能让我们远离这种危险。我说的当然不是把野生动物赶尽杀绝（这会导致更大的生态灾难），而是要小心翼翼地保护他们的天然栖息地，阻止人类对他们的围猎和贩卖，让野生动物体内的病毒找不到接近人类、从而开始快速演化的机会。
