10月18日，科学杂志旗下转化医学子刊《科学转化医学》(Science Translational Medicine)以封面故事的形式，发布一篇研究论文，通过病理标本测序的方法，证明在亚洲(特别是中国大陆、台湾地区)，肝癌的发生与马兜铃酸导致的基因突变密切相关，一些含有马兜铃酸的中草药有造成肝癌的风险。
什么是马兜铃酸?
马兜铃酸(Aristolochic acids，简称AAs)也被称为马兜铃总酸、增噬力酸或木通甲素，是一类硝基菲羧酸。
马兜铃酸类化合物中，主要的毒性成分为马兜铃酸Ⅰ和马兜铃酸Ⅱ，其在硝基还原酶的催化下，一部分被还原为马兜铃内酰胺，另一部分在还原过程中进一步与DNA作用，形成加合物。在马兜铃酸类衍生物对猪肾小管上皮细胞的毒性研究中发现，各衍生物毒性的强弱与其化学结构有关。硝基是马兜铃酸类衍生物中最主要的毒性基团，此外甲氧基和羟基的存在可以使马兜铃酸的毒性进一步加强。其中马兜铃酸Ⅰ是马兜铃属植物中毒性最强的成分。另有研究发现，不但马兜铃酸具有很强的肾毒性，其代谢产物马兜铃内酰胺同样具有肾毒性。又通过对马兜铃酸代谢过程及代谢酶的研究证实，马兜铃酸致突变和致癌毒性是由其代谢的中间产物马兜铃内酰胺氮离子引起的，因为它具有很强的亲电能力，能与DNA碱基环外氨基亲电结合，生成相应的加合产物，使RAS基因和P53基因发生突变，进而诱发肿瘤。
消息一出，立即引发了医学界的震动。马兜铃酸真的会导致肝癌发生吗?这些含有马兜铃酸的中草药都不能用了吗?上海仁济医院消化内科茅益民教授在国内率先牵头开展药物肝损伤的相关研究，并创建了国内首个关注药物性肝损伤的网络平台。他看到这篇论文后表示，“医学界对这篇论文的争议很大，研究只说明马兜铃酸与肝癌发生关联，但不能说明具有因果关系，不过研究提醒我们对含有马兜铃酸的药物要非常警惕。”
马兜铃酸与肝癌相关
这篇论文称，来自美国、新加坡、中国台湾的研究人员收集了来自中国台湾、中国大陆、日本、新加坡及欧美的肝癌标本，对其马兜铃酸导致的基因突变进行检测。一共收集了1400 多例肝癌标本，根据标本是否存在马兜铃酸诱导基因突变进行分类。结果发现，亚洲人群的肝癌和马兜铃酸产生的突变高度相关，而其中又以中国台湾及中国大陆最高。
台湾的98 例肝癌病理样本，78%具有马兜铃酸诱变的特征，大陆的89 例肝癌标本中，有47%符合马兜铃酸基因突发特征。而在欧美，这一数字分别是1.7% 和4.8%。
这一研究立即引发了医学界的争议，医学知识分享网站“丁香园”的一篇文章提醒，关木通、广防己、青木香、马兜铃、寻骨风、细辛、南木香、管南香、三管筒、朱砂莲、天仙藤、通城虎、藤香、淮通、背蛇生、蝴蝶暗消、逼血雷、白金果榄、假大薯，上述草药，都含有一种叫“马兜铃酸”的化学物质。研究表明，马兜铃酸能引发的基因突变数量高于烟草和紫外线，是目前已知能导致基因突发的最强遗传毒物。
其实，国际医学界早在十几年前，已经对含有马兜铃酸药物喊停。2001 年世界卫生组织中提出对马兜铃酸药物的药物警报。2002 年，美国FDA下令禁止使用一切含有马兜铃酸的草药。随后我国香港、台湾地区也先后宣布停止进口及销售含有马兜铃酸的中草药材。
2003 年，中国国家食品药品监督总局取消关木通的药物标准;2004 年国家食品药品监督总局取消了广防己和青木香药物标准。同时《中国药典》从2005 年开始取消了记录中含有马兜铃酸的中草药。2012年，因其毒性强烈，所有的马兜铃酸类物质已被升级为1类致癌物。
“我们要客观看待中草药导致肝损伤问题，不能因此就把中医一棍子打死，也不能回避存在的问题。”茅益民教授看完相关报告后表示，这项研究属于回顾性研究，不是前瞻性研究，选择的样本不是使用过马兜铃酸的患者，而是选择能否做DNA测序的，样本选择会对研究结果产生偏差。另外，研究中并未报道患者何时开始使用含有马兜铃酸的药物，多大剂量暴露，中药有没有滥用问题，中药材在种植中有没有重金属污染，是否与高危人群有关?这些问题研究都没有涉及。而且，肝癌的发生是多种因素造成的，马兜铃酸诱发基因突变只是因素之一，因此只能说明马兜铃酸与肝癌发生相关，不能得出马兜铃酸与肝癌的直接因果关系。
是药三分毒
其实，近年来关于中草药导致肝损伤的报道很多，相关研究也越来越多。俗语说“是药三分毒”，不论是西药还是中草药，都可能增加肝脏代谢负担，甚至引起肝脏毒性。茅益民表示，“这个研究提醒我们，对于含有马兜铃酸的药物要非常谨慎，对于药物肝损伤的问题不容忽视。”
他认为， 药物引起的肝损伤是不明原因肝损伤的最常见原因之一，严重时可导致急性肝功能衰竭，甚至死亡。 药物性肝损伤的临床症状常常缺乏特异性，一旦出现无其他原因可解释的疲劳、乏力、恶心、呕吐、皮肤巩膜黄染等，需当心是肝损伤的信号。
药物性肝损伤的严重程度也不一，轻者仅为轻微的肝酶水平轻度异常，重者可出现严重肝功能受损，甚至急性肝功能衰竭，导致死亡或需接受肝移植。
尤其对慢性的患者，有时患者自觉的症状可能并不明显或严重，但临床上已有肝损伤证据或被发现时已经发展到非常严重的程度。
哪些药物易致肝损伤?
茅益民说，目前临床上已经证实了，一些药物容易引起肝损伤，在服用时需要格外注意。
非甾体类消炎镇痛药(如阿司匹林)、抗生素(如红霉素)等是欧美国家引起肝损伤最常见的药物。抗结核药(如异烟肼)、抗肿瘤药(如环磷酰胺)、神经系统疾病治疗药物(如卡马西平)、精神系统疾病治疗药物(如奥氮平)、心脑血管治疗药物(如胺碘酮、氯吡格雷)、代谢性疾病治疗药物(噻唑烷二酮类药物)、抗真菌类药(如酮康唑)、免疫抑制剂、激素类药(包括口服避孕药)等都是目前已知的、引起肝损伤发生率较高的药物。因此，在应用这些药物时要注意监测，以早期发现肝损伤的信号，采取适当措施避免肝损伤或更严重肝损伤的发生。
很多人认为，“多用几种药，疾病好得快。”这是一个很大的误区。茅教授提醒，在中国药物引起的肝损伤中，40%的病人都是服用两种以上的药物。有些药物单独服用，对肝脏的危害不大，但同时服用，可能会带来严重的后果，因为药物之间可能发生相互作用。这样的致命组合也可同时存在于酒精与药物、咖啡因/茶碱与药物中。因此，吃药的时候最好不要喝酒，饮酒后至少要等“酒散了”再考虑服药。
茅益民说，中药导致的肝损伤也不容忽视，占到至少20-30%。调查发现，爱用中药的华南和西南地区，药物性肝损伤的诊断率比其他地区更高。目前已知的能够引起肝损伤的常用中药包括：黄药子、菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苍术、天花粉、桑寄生、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香、川楝子、蓖麻子、罂粟、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、防己、土荆芥、朱砂、斑蝥、穿山甲、乌头等。
茅教授分析，中草药本身成分非常复杂，有些成分本身可能就有肝脏毒性。考虑到中草药各成分间、配伍的各种药之间的相互作用尚不明确，中药材在种植、运输、储存过程中存在农药、重金属污染等问题，而且，许多中药的制作工艺也相对落后，这些都将增加药物性肝损伤的发生风险。因此，在服用中草药尤其是长期、频繁服用时，应密切监测其对肝脏的影响。
如何预防药物性肝损伤?
虽说“是药三分毒”，但是有病时又不得不用药。如何有效预防药物性肝损伤呢?茅益民说：“要整体权衡用药的获益和临床风险，如果获益很大，又不是高危人群，那么可以用药。如果获益小于风险，则要谨慎用药。”
首先，治疗原发疾病时，应在有经验的医生或临床药师的指导下用药，严格按照说明书要求剂量用药;除非必须，尽可能避免同时使用多种药物;与医生沟通，尽可能避免使用具有肝脏毒性的药物，若必须服用有肝毒性的治疗药物，需定期监测肝功能。在用药过程中，一旦出现非特异性症状，如乏力、纳差、黄疸等，需及时与医生沟通;一旦出现肝损伤，应同时去专业的肝病科医生处就诊，寻求最佳治疗方案。
与健康成人相比，儿童的肝脏尚未发育完善，老年人的肝脏代谢功能下降，因此这两类人群更易发生药物性肝损伤。糖尿病患者，对某些药物而言也更容易受到药物性肝损伤的影响。
此外，流行病学调查还显示，肥胖、过敏体质者、酗酒、肾功能不全者也更容易发生药物性肝损伤。因此，这类人群在接受药物治疗时需要格外注意。
