近日，中科院上海有机所李昂课题组首次完成了septedine及其7-位脱氧类似物的不对称全合成，这一成果发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.8b03712）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
受之前合成taiwaniaquinoids和taiwaniadducts经验的启发，作者认为2的“上层”（Figure 2，红色突出部分）可能源于一种阿松香三烯型前体，该化合物可通过Carreira及其同事[6]开发的铱催化不对称多烯环化得到；“下层”（Figure 2，蓝色突出部分）可以通过Diels-Alder环加成和N,O-缩酮化来构建；官能团化的C20将作为两个“层”的关键连接点。
基于以上考虑，作者对2进行了逆合成分析（Figure 2）：首先将恶唑烷并哌啶分解得到酮醛4作为直接前体。利用C15位羰基，通过定向的C-H氧化来引入C7羟基。因此，4可以追溯到简化的五环5。肟导向二级Csp3-H氧化在天然产物合成中鲜有报道，与甲基C-H氧化的各种实例形成明显对比。因此，C7与C17的区域选择性需要注意。另外，Schönecker氧化已经成为二级C-H氧化的有效方法，然而，从位阻酮前体制备2-吡啶甲基亚胺仍充满挑战。5的双环[2.2.2]辛烷部分可由Diels-Alder反应构建；化合物6可作为合适的前体。进一步简化可以由芳基二烯8通过Carreira多烯环化得到阿松香三烯型中间体7。该过程中MOM保护基的酸不稳定性是一个明显的问题，另一个潜在的问题是C10上的较大取代基可能导致Friedel-Crafts反应得不到很好的非对映选择性。化合物8可由容易获得的化合物9和试剂10和11合成。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
具体的合成路线如下：
三环中间体7的合成（Scheme 1）：用格氏试剂13处理Weinreb酰胺12得到酮9，与由鏻盐10和n-BuLi产生的内鎓盐进行Wittig烯化，以82％的分离收率和良好的Z/E选择性（15:1）得到三取代烯烃14。该化合物经脱保护、氧化和乙烯基溴化镁11加成得到烯丙醇8作为Carreira多烯环化的底物。在标准条件下{[Ir(cod)Cl]2，(S)-15，Zn(OTf)2，22 °C}，反应以71%的收率制备了7和其区域异构体16（2:1），使用类似的异丙氧基底物并不能提高区域选择性。然而可喜的是MOM保护基在酸性条件下得以保留，并且Friedel-Crafts环化具有高度非对映选择性。反应检测到少量的乙基酮副产物，可能是通过铱介导的烯丙基醇8的异构化产生的，这启发了作者利用类似的转化将α-甲基酮官能团引入到双环[2.2.2]辛烷骨架中。脱MOM后，醇17从其区域异构体中得以分离。接下来，作者通过分子内Diels-Alder反应组装了双桥三环片段2（Scheme 1）。芳烯17进行Birch还原得到含有四取代的C=C键的单一异构体，随后在乙二醇和PPTS存在下进行缩酮化，以83％的总收率得到化合物18。经TPAP/NMO氧化伯醇得到醛19，其经乙烯基锂加成和MOM保护得到烯丙基醚20以及其C20差向异构体，并在HCl溶液中发生缩酮水解和C=C键迁移。最终，反应以75％的分离收率得到α,β-不饱和烯酮6。利用这种烯酮作为前体，作者研究了Diels-Alder反应。硅烷基保护的二烯醇醚和二烯胺可以由6合成。然而，即使在很高的温度下也未发生预期的分子内环加成。然后利用乙烯基酮底物进行两次Michael加成反应用于合成[4+2]产物。不幸的是，这种底物在碱性条件下分解。然而，6在LiHMDS作用下经阴离子Diels−Alder反应过程以77％的收率得到目标环加成产物21。
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在合成化合物21后，作者将注意力集中在五环骨架的构建上（Scheme 2）。21通过脱MOM、Dess-Martin氧化和Wittig亚甲基化得到化合物22。作者利用SeO2/t-BuOOH化学选择性氧化反应在C15引入烯丙醇基，并在Crabtree催化剂作用下获得了α-甲基酮23及其C16差向异构体。在80 ℃下，23与NH2OMe缩合得到相应的肟，随后端位乙烯基被mCPBA环氧化得到24。环氧化物24在Sanford条件反应得到预期产物25，其在C7具有优异的非对映异构选择性，反应中还检测到少量的环氧开环副产物。25经H5IO6处理后以81％的收率得到化合物26，然后经选择性α-甲基化（tBuOK/MeI）和全脱保护得到酮醛4，其结构通过X射线晶体学分析得到证实（Scheme 2）。
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2和3的合成如Scheme 3所示。作者将化合物27作为模型底物来研究乙醇胺28的还原胺化反应。NaBH(OAc)3或NaBH3CN的使用导致过度还原产生不需要的叔胺。用NaBH4选择性还原醛，随后对所得醇进行甲磺酰化得到甲磺酸新戊酯，然而其难以被亲核取代。最终，根据羰基的不同反应性，作者开发了一锅法解决了选择性还原胺化的问题。27与28缩合形成醛亚胺中间体29经NaBH4选择性还原和瞬间环化得到二醇30，然后在无溶剂条件下自发进行N,O-缩酮化，以76％的收率得到C7位脱氧类似物3，为单一的C20非对映异构体。利用同一方法，作者将化合物4以68％的收率转化为septedine（2）。
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结语：
作者首次完成了septedine（2）和C7-脱氧类似物（3）的不对称全合成。关键步骤包括Carreira多烯环化，阴离子Diels-Alder环加成，烯丙醇异构化和Sanford Csp3-H乙酰化等反应。该研究开发了用于恶唑烷并哌啶部分的后期构建方法，为后续hetidine型C20-二萜生物碱的对映选择性合成铺平了道路，并且可能促进其生物学研究。
参考文献：
[1] (a) Hamlin, A. M.; Cortez, F. J.; Lapointe, D.; Sarpong, R. Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 4854. (b) Hamlin, A. M.; Lapointe, D.; Owens, K.; Sarpong, R. J. Org. Chem. 2014, 79, 6783.
[2] Cherney, E. C.; Lopchuk, J. M.; Green, J. C.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 12592.
[3] Zhu, M.; Li, X.-H.; Song, X.; Wang, Z.-X.; Liu, X.-Y.; Song, H.; Zhang, D.; Wang, F.-P.; Qin, Y. Chin. J. Chem. 2017, 35, 991.
[4] Liu, J.; Ma, D. Angew. Chem., Int. Ed. 2018, doi: 10.1002/anie.201803018.
[5] Uamanova, S. K.; Yusupova, I. M.; Tashkhodzhaev, B.; Bessonova, I. A. Chem. Nat. Compd. 1995, 31, 83.
[6] (a) Schafroth, M. A.; Sarlah, D.; Krautwald, S.; Carreira, E. M. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 20276. (b) Jeker, O. F.; Kravina, A. G.; Carreira, E. M. Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 12166.
李昂教授
课题组网页：http://angligroup.sioc.ac.cn/
简历：
2000.9-2004.6 北京大学化学与分子工程学院，理学学士，导师：杨震教授；
2004.7-2009.11 The Scripps Research Institute，California，USA，Ph.D.，导师：Prof. K. C. Nicolaou；
2010.1-2010.9 Institute of Chemical and Engineering Sciences，Singapore，research fellow，导师：Prof. K. C. Nicolaou；
2010.9-至今中国科学院上海有机化学研究所，“百人计划”研究员
研究方向：
复杂的多环及笼状天然产物的全合成；
具有重要生理活性的生物碱的合成策略和方法的研究；
新颖的生物正交反应(bioorthogonal reaction)及其在化学生物学中的应用。
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