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最直接了当的答案就是基因突变，ABO血型的差异来自同一个基因位点的不同突变版本。不过从演化的角度看，这个问题其实还没有特别清晰的解释。
1900年，奥地利着名医学家、生理学家卡尔·兰德斯坦纳最先发现了A、B、O三种血型，并据此于1930年获得诺贝尔生理和医学奖。此后，科学家研发出了更强大的工具来探测血型的生理特征；追踪了血型遥远的过去并考察了血型对人类健康的影响。然而，血型头上仍然笼罩着一些神秘的面纱未被揭开。对于它们独特的存在，科学家迄今仍然没有给出很好的解释。
“是不是很神奇？”美国加州大学圣地亚哥分校的生物学家阿及特·瓦奇说：“在血液被发现拥有不同类型之后100多年且这一发现被授予诺贝尔奖近100年之后，我们仍然不知道血型究竟有什么用。”
现在，医生们知道了人有不同的血型，就会为不同血型的病人输入合适的血，从而拯救他们的生命。但在历史上的大部分时间里，将血液从一个人体内输入另一个人体内只是一个疯狂的幻想。
早在文艺复兴时期，医生们就曾经考虑过：要是把血液注入病人的静脉里会发生什么？有些人认为，这一方法可以治疗各种疑难杂症，甚至包括精神错乱。最终，在17世纪，几名医生将这一想法付诸实践。
目前公认的是英国劳尔开创了动物输血的先河，法国人丹尼斯是第一个在人体上输血成功者。1665年，英国医生劳尔首先将一条濒于死亡的狗静脉与另一条健康狗的动脉用鹅毛管连接起来，受伤的狗奇迹般地起死回生，这一实验证明了输血能够救命，开创了动物输血的先河。1667年，他又用银管将羊的颈动脉连接到人的肘动脉上，把羊血输给了人，又获成功。
同一年，法国医生丹尼斯用同样的方法把羊血输给一名有病的男孩也获成功；后来他又给一位愿意做实验的健康人输羊血，还是安然无恙。但当他把小牛动脉血输给一名梅毒患者时却出现了意外，输血后患者出现了发热、腰痛等症状，并有黑色尿，不久便死亡。死者家属状告丹尼斯有杀人罪。法庭判决自1668年4月17日起，未经巴黎医学部批准不得输血。此后法国议会和英国议会均下令禁止输血。
在接下来的150年间，曾一度轰动医学界的输血技术再也无人问津。即使到了19世纪，也只有少数医生敢尝试这一手术过程。其中便有一位名叫詹姆斯·布伦德尔的英国医生。和他那个时代的许多医生一样，布伦德尔见证了许多女性患者在分娩时因出血过多而死亡。1817年，在一名患者去世后，他发现自己再也无法忍受这种情况了。
“我忍不住想，病人或许可以因为输血而保住性命。”布伦德尔后来写道。布伦德尔也通过实践慢慢确信，早期的输血事故之所以会失败，是由于犯了一个根本性的错误：用他的话说，就是输“畜生的血”。布伦德尔得出结论，医生不应该在不同物种之间输血，因为“不同类型的血液相差甚远”。
布伦德尔断定，人类患者应该只被输入人血，但迄今还没有人曾经做过这样的手术，于是，布伦德尔决心成为第一个“吃螃蟹者”，他设计了一套由漏斗、注射器和试管构成的系统，可以引导血液从捐血者那儿流进需要输血的病人体内。在狗身上测试了这套设备以后，布伦德尔被叫到一个血流不止的垂死的病人床前。几个人共计捐了0.4公斤的血，他随后将其注射进这个垂死男人的手臂。手术结束后，患者告诉布伦德尔，自己感觉好多了——“不那么晕了”，但两天后，这名患者还是死了。
即便这次尝试以失败告终，但这一经历使布伦德尔确信，输血将极大地造福人类。在随后的几年内，他继续往病入膏肓的患者体内输入血液，总共进行了10次手术，其中有4例病患存活了下来。
血型的发现
布伦德尔认为只应该给人输人血是正确的，但他不知道另一个与血液有关的关键事实：只应该给人输某些人的血。很可能正是因为他对这一简单事实的无知，导致了经他之手治疗的一些病人的死亡。而让这些死亡显得更悲惨的是，几十年后一个相当简单的手术让世人发现，原来血液具有不同的类型。
19世纪初的输血手术为何失败？第一条线索是血液凝结成块。19世纪末，当科学家将来自不同人的血液在试管里混合时，他们注意到，有时候红细胞会粘连在一起。但由于这些血液一般来自病患，科学家便将这些凝块视为某种病理症状而没有去深究。但后来，奥地利着名医学家、生理学家卡尔·兰德斯坦纳想弄清楚健康人的血液是否会凝块，结果明确无误地显示，将健康人的血液混合在一起有时也会出现凝块。
于是，兰德斯坦纳开始分析血液的凝块模式，他从实验室的成员（也包括他自己）身上采集血液，然后将每份样本分离成红细胞和血浆，接着再将一个人的血浆与另一个人的红细胞混在一起。兰德斯坦纳通过研究发现，只有当将特定人的血液混在一起时才会出现凝块。
1909年，兰德斯坦纳最终找到了答案：人类的血液看起来似乎一样，但当每个人被割伤或遭遇其他伤害时，血液会出现不同的症状特点，他把这些不同的症状称作为血型。他研究出了一种方法，将血液类型分为三种，也就是我们现在熟知的A型、B型和O型血液（这也是这三种血型第一次被人发现）。几年后，另外两名科学家发现了人类第四种主要的血型——AB型。1921年，美国人鲁本·欧坦伯格完成了首例使用血型和交叉配血的输血实验，这一尝试不仅让人们发现血型具有遗传性，也开启了现代输血医学的新纪元。
然而，在此之后的20年间，医生在按照血型进行输血时，仍然会偶然地碰到一些问题。1930年到1940年间，卡尔·兰德斯坦纳和亚历克斯·维也纳、菲利普·莱文以及R.E.斯泰森发现，引起上述大多数输血反应的“罪魁祸首”就是猕猴因子（又称Rh因子）。Rh因子是一种在红细胞中发现的蛋白物质，85%的人都拥有这种物质（这些人被称为Rh阳性，在血型后用“+”表示）；另外15%的人则缺乏这种物质（这些人被称为Rh阴性，在血型后用“-”表示）。如果Rh阴性的血液输入了Rh阳性的人体里，结果非常严重，甚至会产生致命的反应。当人们找到了如何去鉴定血液的Rh是阴性还是阳性的可靠方法时，人类就获得了输血中另一个重要的认知。
差异由红细胞表面不同的分子造成
在实验和日常实践中，兰德斯坦纳还发现，将不同人的血液混合在一起，结果遵循一定的定律。如果他将A型血的血浆与另一个A型血的人的红细胞混合在一起，血浆和红细胞仍然是液体。B型血也一样。但如果他将A型血的血浆和B型血的红细胞混合，血液就会出现凝块；将B型血的血浆与A型血的红细胞混合在一起，结果也一样。
不过，O型血的表现却与A、B型血不同，当兰德斯坦纳将A型或B型血的红细胞和O型血的血浆混在一起时，红细胞凝结成块；但当他将A型或B型血的血浆加入O型血的红细胞时，却未出现任何凝块。
正是这种凝块让输血充满了潜在的危险。如果病人是A型血，医生却不小心将B型血注射进他的胳膊，那么他的身体里会充满了微小的凝块，这些凝块会扰乱循环系统，导致病人大出血、呼吸困难，甚至可能死亡；但如果病人得到的是A型或O型血，就不会有事。
兰德斯坦纳并不知道究竟是什么将一种血液与另一种血液区分开来，后几代的科学家发现，每种血型的红细胞表面都有不同的分子“装饰”。例如，在A型血中，红细胞会分两个阶段构建这些分子，就像搭建一栋两层楼的房子：第一层叫H抗原；第二层叫A抗原；B型血则将其“房子”的第二层建成不同的形状；而O型血则只修了H抗原就偃旗息鼓了。
每个人的免疫系统都对自己的血型了若指掌，如果接受了错误血型的输血，人的免疫系统就会把输进来的血当成侵略者，从而奋起回击。但O型血不在此列，因为其只有H抗原，而H抗原普遍存在于其他类型的血当中，这使O型血的人可以给其他血型的人输血，而O型血对血液中心来说也尤其珍贵。
尽管兰德斯坦纳有关血液凝块的实验让人们了解到血液拥有不同的类型，在输血前，医生们必须对供血者和受血者的血液做血型鉴定，并在体外检测二者相混不发生凝集，从而避免因输血凝集反应导致的生命危险，这一发现大大推动了输血技术的发展，兰特斯坦纳也因此于1930年获得诺贝尔生理学或医学奖。
但另一个问题又出现了：如果血型真有用的话，那么，它是用来做什么的呢？为什么红细胞要费力修建各自的分子“房子”？为什么人拥有不同的“房子”呢？
对于这些问题，有各种各样的解释，有些并不那么科学的解释还获得了巨大的人气。“这完全是莫名其妙。”美国纽约血液中心免疫血液学、基因组学和稀有血液部门的主任康妮·韦斯特霍夫感叹说。
