陈独秀的晚年生活是由一连串的打击和噩耗串起的。1940年3月，蔡元培去世。这位大胆起用陈独秀的伯乐，当年几次登门拜访，都未遇见陈，最后索性冒着寒风，一大早来到陈下榻的中西宾馆，坐在门口等候。陈独秀早上起床，看见年长他11岁的蔡元培等候在门外，大为感动，便答应到北大任教。
陈独秀创建中国共产党后，虽和蔡元培政见不同，但友谊并未间断，陈独秀几次被捕，蔡元培都四处呼吁，积极搭救。如今，挚友先他而去，令陈独秀痛彻心扉。
蔡元培死后不久，5月，又传来大姐突发脑出血病逝于江津的消息。陈独秀小时候，大姐对他最好。虽然他几十年革命与大姐没见面，但到江津后，大姐常看他，给他一些接济。想到自己兄弟姐妹4人，自己最小，长兄、二姐早逝，“大姐今又亡，微身且苟延”，不禁悲从中来。
一波未平，一波又起。8月，一贫如洗的陈独秀寓所竟遭到偷窃。他几年来呕心沥血写成的文字学手稿不翼而飞。那文稿是他在病中一字一句抠出来的，可以说是他晚年生活的精神支柱，这个打击对他太残酷了。
在陈独秀的身上，有一种优秀的品格同梁启超很相似，他们从不固执己见，而是随环境的变化和见识的增长不断否定自己从前的判断。陈独秀晚年的民主思想，其价值和意义同他五四时期的新文化思想同等重要。
陈独秀隐居鹤山坪后，曾几次赴渝就医，但身体未有好转。他自1913年参加反袁的二次革命失败后，背井离乡，颠沛流离，先后五次被捕，尤其是最后一次被国民党关了五年大牢，患上了严重的肠胃病和高血压。
入川后，陈独秀的生存环境每况愈下，思想上又找不到一个知音，虽自称“不怕孤立”，但心中难掩深深的孤独和悲凉，生活上更是十分窘困，连老友柏文蔚送给他的一件灰鼠皮袍，都被他给当了。他除了偶尔为《东方杂志》和编译局写稿，每月领取一点少得可怜的稿费外，就是靠朋友和“北大同学会”的资助。陈独秀骨子里有一种“宁予不取”的清高和虚荣心，在他不得不接受赠款后的复信中，经常会看到“既感且惭”、“不胜惶恐之至”的字样，英雄末路，其辛酸和羞愧难以言表。
即使如此穷困潦倒，陈独秀的骨气还是很硬的。他为自己定了三条原则：第一，“素无知交者，更不愿无缘受赐”。第二，国民党著名的官僚或共产党的叛徒赠送的钱物，即使出于同情而非政治拉拢，也坚决拒绝。叛徒叶卓宣（叶青）汇给他200元，不久便被退回；朱家骅赠他5000元支票，被他拒绝；张国焘寄来5000元，陈也请郑学稼代为退还。第三，“无功不受禄”。他的《小学识字教本》原定由国民党教育部出版，为此出版社已提前预支给他两万元稿费。但是，由于他与教育部长陈立夫为改书名发生了争执，书没出成，而稿费出版社也没有要回，但陈独秀到死也没动这两万元钱一下。
1942年的春节过后，江津连绵阴雨，空气潮湿，陈独秀整天感到憋闷。之前听说用蚕豆花泡水服可以治高血压，于是每年春暖花开时，他都要到田间采些蚕豆花，晒干泡服，虽无什么明显效果，对身体也无什么损害，万万没想到，他竟是死于这不起眼的蚕豆花。
1942年5月12日，陈独秀让潘兰珍泡了一杯蚕豆花水，喝下后不久就感到腹胀不适。此时是多雨季节，蚕豆花被雨浸后发霉，陈独秀没注意，结果喝了带菌的水中了毒。次日清晨，陈独秀强撑着爬起身，坚持写完《被压迫民族之前途》一文，又给何之瑜写了一封信，称此文“可以说是前三文（《我的根本意见》《战后世界大势之轮廓》《再论世界大势》）的结论，更是画龙点睛了”。
此后一星期，陈独秀病情时好时坏，四肢无力，5月22日后竟几次昏厥，25日晚9点40分，63岁的陈独秀走完了坎坎坷坷、毁誉参半的一生。
