刘昌毅原名刘昌义(1914—1999)湖北黄安(今红安)县典明乡马鞍石村人。
刘昌毅兄弟姊妹九个，全靠佃田为生。他只读了三个月的书，因家贫而辍学，其后学裁缝以糊口。1929年，听说家乡要扩大红军，从麻城宋埠跑回家来约本村十几个穷弟兄去报名参军。他们中间有一个癞痢和一个麻子，招兵处不收，刘昌毅反问道：癞痢麻子就不革命?还真把人家问得没话答应。
刘昌毅自幼就颇有胆量，好打抱不平，参加红军后更是十分勇敢，不久即当上了排长。1931年加入中国共产党，历任连指导员、红四方面军第九军政治部政务科长、二十七师七十六团团长，参加了鄂豫皖苏区四次反“围剿”和创建川陕苏区的斗争，参加了长征。
抗日战争开始后，刘昌毅历任八路军一二九师三八六旅侦察科科长、青年纵队第三团队参谋长、山西青年抗敌决死三纵队参谋长、太行军区第三分区副司令员兼参谋长。1943年因旧伤复发，住院治疗。8月，伤未痊愈便带领第十六团参加林南战役。战后，赴延安抗日军政大学学习。1944年春夏间，日寇发动河南战役，占领中原，打通大陆交通线，并阻断我各根据地之联系。党中央指示进军河南，组建河南军区，军区即派遣第六支队南下豫西。刘昌毅任支队司令员，于1945年1月率部南下豫西至嵩山、伏牛山一带，战斗八个月，大小战役60余次，歼日伪顽8000余人，开辟了临(妆)、陕(县)、宝(丰)、襄地区，配合兄弟部队牢牢控制了中原地区。
解放战争时期，为避免内战，刘昌毅奉命撤出豫西，继续南下至桐柏山区，被编为中原军区第一纵队三旅，刘昌毅任旅长，不久任纵队副司令员。1946年6月下旬，发生了著名的中原突围战役，中原部队主力分为南北两路突围，一纵队为南路。开始阶段，刘昌毅率三旅担任前卫，为部队打通道路。突过襄河后，他又率部作为后卫，掩护主力进入武当山区，开辟鄂西北根据地，胜利完成突围战役。
同年9月，成立鄂西北军区，刘昌毅任副司令员，并组成了军区独立旅，由他亲自率领。鄂西北根据地的开辟，又招致敌人重兵围剿。独立旅东挡西杀，为各军分区的展开和根据地的创建工作提供了相对宽松的条件。独立旅成了鄂西北军区打击敌人的一只铁拳头，刘昌毅成了敌人围剿的的主要目标。一般来讲，刘昌毅理应暂避锋芒，可他还是哪里有敌人就往哪里冲。他说：“包袱总得有人背。我背的包袱越重，军区和其他部队的包袱就越轻。以我之少数换取全局的优势，么样要不得?”他就是这样毫无顾忌地往身上加包袱，把敌人重兵吸引到自己身边，牵着敌人满山转，有机会就打。敌人恨得咬牙切齿，悬赏大洋五万以获他的人头。战士们说他胆大如虎，气壮如山，为鄂西北根据地的开辟和坚持作出了特殊贡献。
1947年2月，鄂西北根据地的形势越来越严峻。2月6日，刘昌毅旅被围于保康县康家山，苦战三昼夜，杀出重围，部队已不足千人，仅有的一部电台被打坏，从此与上级失去联系，行动极为困难，刘昌毅决定重返大别山。4月中旬，进抵皖西金寨县，伏击追敌一个团，歼敌两个营。战后，进至潜山县与皖西工委会合，召开联席会议，成立了皖西人民自卫军，他任司令员，全面负责皖西地区的工作。他定下以皖西为基点重建大别山根据地的方针，为刘邓大军挺进大别山创造了极为有利的条件。9月13日，皖西人民自卫军与晋冀鲁豫野战军一部会师。10月24日，刘昌毅见到了刘邓首长，刘伯承高度赞扬了他远离党中央作战的大无畏英雄气概，将他调入野战军第三纵队任副司令员后任第二野战军三纵队副司令员、第四兵团十五军副军长。参加了淮海、渡江、两广等战役。
中华人民共和国成立后，刘昌毅担任中国人民解放军铁道兵部公安部队副司令员，后历任海军旅顺基地、青岛基地、北海舰队司令员，济南军区副司令员兼北海舰队司令员，南京军区副司令员，广州军区副司令员。1955年被授予中将军衔，荣获二级八一勋章、独立自由勋章、一级解放勋章，1988年荣获一级红星功勋荣誉章。先后被选为中国人民政治协商会议第三至五届全国委员会委员。
刘昌毅将军戎马一生，勇猛无比，有“活张飞”之称。在一次行军中，突与敌人遭遇，一听见枪响，他抓起手枪就往上冲，一阵机枪扫来，他竟连中五弹，打穿了腮帮。他负伤13次，组织上多次安排他到后方疗养，他都拒绝了。李先念主席说：“刘昌毅同志是一员出色的战将。”
1999年11月1日，刘昌毅同志在广州病逝，享年86岁。
