1925年1月，因父病危，毛新梅回到韶山。2月，毛泽东回韶山开展农民运动，他积极投身于农民运动，利用行医之便到处宣传革命，协助毛泽东组织秘密农民协会和开办农民夜校，成了毛泽东的有力助手。“五卅”惨案发生后，毛泽东和毛新梅等在秘密农协的基础上，以“打倒列强，洗雪国耻”为号名，建立了雪耻会，毛新梅当选为执行委员，并担任第三乡雪耻会的负责人。6月中旬，经毛泽东介绍，他加入中国共产党，成为中共韶山特别支部5名党员之一。
同年夏秋，青黄不接的时候，韶山发生特大旱灾，谷米涨价，地主不顾农民死活只顾赚钱，偷运谷米出境，农民生活更加困难。对此，毛新梅等党支部成员，决定以雪耻会名义发动群众平粜阻禁，解决老百姓的度荒困难。在毛泽东的亲自指挥下，毛新梅等人带领群众同地主成胥生等进行了坚决的斗争，平粜了一些谷米，农民才得以度过夏荒。同年冬，党组织派他送毛爱堂等5名农运骨干去广州农讲所学习。为了筹措经费，他卖掉了家里唯一的一头耕牛。回韶山后，他担任中共韶山总支委员会宣传委员。1926年春节刚过，被调到上级机关工作，参与中共湘潭县地方执委会和县农协的筹备。8月，在湘潭县第一次农民代表会上，当选为县农协庶务部长。
