1920年夏天，时在上海的毛泽东，多次前往老渔阳里2号，拜访陈独秀。两人谈了很多，讨论了对于马克思主义的信仰，讨论了湖南改造等问题。这对毛泽东的思想演变影响很大。他十六年后回忆：在上海，“和陈独秀讨论我读过的马克思主义书籍。陈独秀谈他自己信仰的那些话，在我一生中可能是关键性的那个时期，对我产生了深刻的印象。”“他对我的影响也许超过其他任何人。”“我一旦接受了马克思主义对历史的正确解释以后，我对马克思主义的信仰就没有动摇过……到了1920年夏天，在理论上，而且在某种程度的行动上，我已成为一个马克思主义者了，而且从此我也认为自己是一个马克思主义者了。”
1918年秋，毛泽东在北京大学图书馆工作，陈独秀时任北大文科学长。一次，毛泽东在文学院门口见到陈独秀，简单地讲了几句话。毛泽东谈及自己曾多次拜读他的文章，并抱着尝试的态度，给《新青年》投稿，发表了《体育之研究》文章，以及新民学会在《新青年》杂志影响下的发展情况。这引起了陈独秀对他的注意，特别嘱咐毛泽东有时间就去找他。这次短暂的谈话，令毛泽东兴奋不已。他高兴地对杨开慧说：我今天见到陈独秀了，“陈先生见解精湛，敢做敢为，正是国家所需要的栋梁之才。这几天，我在北京接触了不少人，他给我的影响恐怕是最大的了。”
1919年五四运动期间，为了支持学生运动，陈独秀曾上街散发传单，结果被军警逮捕。毛泽东在《湘江评论》上发表《陈独秀之被捕及营救》一文，高度赞扬陈独秀的行为。文中写道：“陈先生夙负学界重望，其言论思想，皆见称于国内外。”“陈独秀氏为提倡近代思想最力之人，实学界重镇。”“我们对于陈君，认他为思想界的明星。陈君所说的话，头脑稍为清楚的听得，莫不人人各如其意中所欲出。”文章宣称“陈君之被逮，决不能损及陈君的毫末，并且是留着大大的一个纪念于新思潮，使他越发光辉远大。政府决没有胆子将陈君处死。”文末，毛泽东心潮澎湃地喊道——“我祝陈君万岁！我祝陈君至坚至高的精神万岁！”陈独秀被捕以后，声援的人很多，但是喊“万岁”的似乎仅此一例。
陈独秀与毛泽东，两人有许多不同之处，诸如家庭出身、学术素养等，也有一些相似方面。其中相似之处，即都是马克斯·韦伯所说的个人魅力型领袖人物，天资聪颖、富有主见、意志坚定，具有超群的领导能力。这类人通常不易被别人意见所打动折服，但一旦被别人的意见所打动折服，则全力以赴，一往无前，强毅果敢，不屈不挠。毛泽东用“关键性的那个时期”“深刻的印象”“没有动摇过”等极端词汇，描述自己与陈独秀晤谈以后的感受与印象，说明他确实被陈独秀所阐述的马克思主义理论深深打动，心悦诚服。人类社会中，师生兼同志的关系，话最容易越说越深入，越说越投缘。渔阳里的陈、毛会晤，陈独秀究竟对毛泽东说了些什么，史料阙如，无法确知。但回溯两人以往的相互了解与交往，他们当会谈到《新青年》，谈到《新青年》对《湘江评论》的影响，谈到《体育之研究》那篇文章，谈到在北京大学的经历，当然也会谈到那篇喊“万岁”的文章。他们一定会谈到陈独秀那篇赞扬湖南人精神的文章。1920年初，陈独秀在《新青年》上发表过一篇《欢迎湖南人底精神》，对毛泽东等人开展的驱除湖南督军张敬尧的运动，深表支持。文章一开头就说：“我们安徽人在湖南地方造的罪孽太多了，我也是安徽人之一，所以对着湖南人非常地惭愧。”他如此说，因为张敬尧是安徽霍邱人。陈独秀提到湖南人的奋斗精神，举了一批英杰，包括艰苦奋斗的学者王船山，扎硬寨打死战的书生曾国藩、罗泽南，历尽艰难、坚忍不拔的军人黄克强和蔡松坡。陈独秀说，他们奋斗的精神，“已渐渐在一班可爱可敬的青年身上复活了。我听了这类声音，欢喜极了，几乎落下泪来！”。这“可爱可敬的青年”中，就包括毛泽东在内。依陈独秀那种胸无城府、激情澎湃的特性，他一定会由衷欣赏这位比他小14岁的后生，其喜悦之情也一定会溢于言表。
其结果，便是我们所熟知的，毛泽东成了由陈独秀亲自介绍入党的共产党员，党龄从1920年算起。毛泽东在湖南从事革命活动，陈独秀给予力所能及的帮助。汪原放回忆：
为了传播马克思主义，恽代英同志于一九一九年冬在武昌创办利群书社；毛泽东同志则于一九二〇年七月在长沙创办文化书社。陈独秀为这两家书社都向亚东作了三百元营业额往来的担保。毛泽东同志曾经拿了陈独秀的保单，亲自到亚东来联系。现在推算起来，时间当在一九二〇年五月到七月间。亚东和利群书社、文化书社的业务往来，在亚东《万年清》帐册上均有原始记录，往来帐目都未结清。解放后汪孟邹还说过，这已经成了历史文物了。可惜在文化大革命中，这些帐册都已经散失了。
毛泽东回到湖南，成了中国共产党长沙组织的发起人与组织者。1921年中共一大举行，毛泽东成为12名正式代表中的一名，成为中共湖南支部首任书记；1923年中共三大后，毛泽东成为中央执行委员会委员、中央局成员兼中央局秘书，协助中共中央局委员长陈独秀处理中央局日常工作。中共三大通过的《中国共产党中央执行委员会组织法》规定：“秘书负本党内外文书及通信及开会记录之责任，并管理本党文件。本党一切函件须由委员长及秘书签字”。1923年以后，毛泽东在党内有如此高的地位，个人能力、奋斗业绩自然是根本原因，但不能说与陈独秀对他的欣赏器重没有关系。诚如金冲及先生在《毛泽东传（1893-1949）》中所说：“自一九一七年四月陈独秀主编的《新青年》上刊发毛泽东的《体育之研究》，六年过去了。从五四、建党到工人运动，陈独秀越来越赏识毛泽东的才干。一九二三年一月他着手筹备党的三大，便决定调毛泽东到中共中央工作，派李维汉回湖南接替中共湘区执行委员会书记一职”。
大而政党，小而个人，其发展既有路径依赖，也有基础铺垫。毛泽东日后成为全党最高领袖，其最初的基础铺垫便是中共三大，进入中央领导层，成为党内举足轻重的人物。正因为此，毛泽东对于当年与陈独秀的交往，对于在渔阳里与陈独秀的晤谈，印象特别深刻。也正因为此，他对于自1920年至1924年在上海的生活，印象特别深刻。十多年后，他与斯诺谈话时，还特别提到住在上海的这段日子，是他一生中“最安定、最富有家庭生活气息的日子”。
陈独秀于1927年7月离开中共中央领导位置，1929年因就中东路事件发表不同意见而被中共中央开除党籍，1931年被推选为中国托派组织的中央书记。1932年10月被国民政府逮捕，判刑后囚禁于南京，1937年8月出狱，先后住在武汉、重庆，最后长期居住于重庆（原属四川）江津，1942年逝世。对于陈独秀的错误，毛泽东予以毫不留情的批判，但事过之后，毛泽东还是比较全面地、辨证地评价陈独秀的历史贡献。他多次谈到陈独秀：
1942年3月30日，毛泽东在中共中央学习组发言时，曾简要提及陈独秀，
“在五四运动里面，起领导作用的是一些进步的知识分子。大学教授虽然不上街，但是他们在其中奔走呼号，做了许多事情。陈独秀是五四运动的总司令。现在还不是我们宣传陈独秀历史的时候，将来我们修中国历史，要讲一讲他的功劳。”
1944年，毛泽东曾因为没能将陈独秀挽救会党内而感到惋惜。还在1937年底，党中央曾尝试将陈独秀挽救回到党内，前提是要陈独秀承认加入托派等错误。陈独秀拒绝认错后，康生、王明等人在一些刊物上诬称陈独秀做了日特汉奸，接受日本津贴。陈独秀对此反应激烈，愤而驳斥，导致两方关系进一步恶化。1944年4月12日，毛泽东在《学习和时局》中指出：
“不应着重于一些个别同志的责任方面，而应着重于当时环境的分析，当时错误的内容，当时错误的社会根源、历史根源和思想根源。”
他还指出：
“我党历史上，曾经有过反对陈独秀错误路线李立三错误路线大斗争，这些斗争是完全应该的。但其方法有缺点：一方面，没有使干部在思想上彻底了解当时错误的原因、环境和改正此种错误的详细办法，以致后来又可能重犯同类性质的错误;另一方面，太着重了个人的责任，未能团结更多的人共同工作。这两个缺点，我们应引为鉴戒。”
1945年4月21日，在党的七大上，毛泽东又一次评价陈独秀：
“关于陈独秀这个人，我们今天可以讲一讲，他是有过功劳的。他是五四运动时期的总司令，整个运动实际上是他领导的。他与周围的一群人，如李大钊同志等，是起了大作用的。我们那个时候学习作白话文，听他说什么文章要加标点符号，这是一大发明，又听他说世界上有马克思主义。我们是他们那一代人的学生。五四运动替中国共产党准备了干部。那个时候有《新青年》杂志，是陈独秀主编的。被这个杂志和五四运动警醒起来的人，后头有一部分进了共产党。这些人受陈独秀和他周围一群人的影响很大，可以说是由他们集合起来，这才成立了党。我说陈独秀在某几点上，好像俄国的普列汉诺夫，做了启蒙运动的工作，创造了党，但他在思想上不如普列汉诺夫。普列汉诺夫在俄国做过很好的马克思主义的宣传。陈独秀则不然，甚至有些很不正确的言论，但是他创造了党，有功劳。普列汉诺夫以后变成了孟什维克，陈独秀是中国的孟什维克。”
1945年5月24日，毛泽东在谈第七届中央委员会的选举方针时，说：
“我们曾经做过这样的事，就是六次大会不选举陈独秀到中央。结果是不是好呢？陈独秀后头跑到党外做坏事去了，现在看不选他是不对的。我们党是不是因为六次大会不选陈独秀，从此就不出乱子，天下太平，解决了问题呢？六次大会选举出的中央纯洁得很，没有陈独秀，可是我们党还有缺点，还是闹了纠纷，出了岔子，翻了筋斗，并没有因为不选他，我们就不闹纠纷，不出岔子，不翻筋斗。不选陈独秀，这里面有一条原因，就是为了图简便省事。”
