西班牙流感的死亡人数目前并没有确切的定论，因为当时正好处于第一次世界大战时期，因此只能说保守估计大约有2164.2万人，但实际范围可能在2500-4000万人之间，其中亚洲最多，大约在1575.7万人左右，而印度则是全球死亡最多的，约为1250万人，其中死亡人数最少的则是南美洲，在32.7万人左右。
当时爆发最为严重的时期，在短短的6个月时间内，死亡人数超过第一次世界大战的阵亡人数。西班牙流感的病毒致死率开始并不高，还没有达到2%，但第二次爆发后，就出现了变异，使得死亡率增加到2.5-5%，而普通的流感致死率则仅为0.1%，是西班牙流感的二十五分之一，而这一流感也正是第一次世界大战匆忙结束的一大原因。
西班牙流感中死亡率最高的大多是年轻人，反而是体弱多病的老年人和小孩比较少，其实从这一点就可以看出，西班牙流感致死率高，并不是因为这种病毒本身有多厉害，后来经过科学家的研究发现，原来西班牙流感病毒会引发人体免疫系统的一种过度反应，也就是说抵抗力越强的人，死亡的几率就会越高。
这主要是因为免疫系统在抵抗西班牙流感病毒时，引发了细胞因子风暴，也就是免疫细胞大量的活化，从而导致炎症因子的数量急速增多，不仅导致机体的负担加重，而且会使得大量的脓液被释放在肺中，从而导致病人呼吸困难，最终引发窒息死亡。就像高烧虽然能够杀死病毒，但如果过热或时间过长，同样也会严重损伤人体。
西班牙流感虽然不像埃博拉那样致死率达到10%以上，但它的传染也是很高的，当时18个月的时间，全球就仅有一处没有发现病例，保守估计感染人数在5亿左右，甚至也有人说实际数量达到了10亿，因此关于它的死亡人数，有人也产生过质疑，甚至有人认为当时的死亡人数可能曾达到过5000万，乃至1亿的庞大数量，因此这场疫情可以说是全世界的一场噩梦。
