侯景祸乱海宁、黟县、歙县等地，所以鄱阳、宣城郡县境内有很多盗贼。附近县的百姓都深受其害，程灵洗向来以勇猛著称乡里，地方上的小官就派他招募年轻勇士，追赶逮捕强盗。程灵洗聚集几百个人守卫黟县和歙县以抗拒侯景。侯景当时占据新安，所以新安太守、湘西乡侯萧隐也来投靠程灵洗，程灵洗推举萧隐主持抗侯联盟，因程灵洗屡建奇功，兵威大振。程灵洗攻下新安，与刘神茂相呼应。梁元帝任命程灵洗为持节、通直散骑常侍、都督新安郡军事、云麾将军、谯州刺史，兼任新安太守，封爵巴丘县侯，食邑五百户。
刘神茂被侯景打败，侯景的偏帅吕子荣进攻新安，程灵洗退守黟县、歙县。侯景失败后，灵洗又占据新安。后来进军建德，生擒敌帅赵桑乾。按功劳授职为持节，散骑常侍，都督青州、冀州二州诸军事，青州刺史，增加食邑至一千户，将军、太守等职不变。
程灵洗率领所部到扬州协助王僧辩镇防。升任吴兴太守，尚未起程，王僧辩命令程灵洗跟随侯王真西去援救荆州。荆州陷落后，回到都城。陈霸先翦除王僧辩，程灵洗率所部赶来援助王僧辩，当晚在石头西门全力拼杀，形势不利，陈霸先派使者招降程灵洗，很久程灵洗才投降，陈霸先认为他非常重情谊。绍泰元年(555年)，授任他为使持节、信武将军、兰陵太守，常侍不变，协助防守京口。平定徐嗣徽时，程灵洗立有战功，授任南丹阳太守，封遂安县侯，增加食邑至一千五百户，镇守采石。
程灵洗随周文育西讨王琳，于沌口战败，被王琳囚禁。次年，和侯安都等人逃回。兼任丹阳尹，后来出任高唐、太原二郡太守，镇守南陵。升任太子左卫率。陈霸先驾崩，王琳的前军去到东部，程灵洗在南陵打败他们，俘虏了他们的将士，并缴获青龙车十余乘。按照功劳被授职为持节、都督南豫州长江沿线诸军事、信武将军、南豫州刺史。侯瑱等人在栅口打败王琳，程灵洗乘胜向北追击，据有鲁山。征召任左卫将军，其他职衔不变。
天嘉四年(563年)，周迪再次进犯临川，朝廷以程灵洗为都督，从鄱阳别道攻打周迪，周迪又逃到山谷间。天嘉五年(564年)，升任中护军，常侍职务不变。出任使持节，都督郢州、巴州、武州三州诸军事，宣毅将军，郢州刺史。陈废帝陈伯宗即位，进号云麾将军。
华皎反叛时，派使者招诱程灵洗，程灵洗杀了华皎的来使，用状告知。朝廷很赞赏他的忠心，增加他的守备力量，送给他一部鼓吹，真诚待他，派他的儿子程文季带领水军协助他防守。此时北周派将领长胡公拓跋定率领步兵、骑兵二万人，协助华皎围攻程灵洗，程灵洗环城固守。华皎退走后，才出军跟踪拓跋定，拓跋定没能渡过长江，携军投降。于是进攻并攻克北周的沔州，生擒沔州刺史裴宽。按照功劳进号为安西将军，改封为重安县公，增加食邑至二千户。
