苏北抗日根据地，包括淮(阴)海(州)、盐(城)阜(宁)两个地区，物产丰富，人口众多。它是联结华北八路军和南方新四军的重要枢纽，是华中敌后抗战最有利、最能发展的地区，具有重要的战略地位。
抗日战争爆发后，中共地方组织在淮海、盐阜地区发动群众，组织抗日武装，为开辟苏北抗日根据地创造了条件。
1938年11月，党的六届六中全会确定了“巩固华北、发展华中”的战略方针，并设立中共中央中原局，刘少奇任书记，以加强党对华中工作的领导。1939年12月至1940年2月，中原局连续召开三次会议，讨论发展华中的战略方向、根据地建设和统一战线等问题，并建议中央派一部分八路军主力部队南下，协同北上的江南新四军，支援江北新四军，大力发展苏北抗日游击战争。
1940年1月19日，中共中央发出指示，要求新四军大江南北部队应在现地区力求发展，江南陈毅处应努力向苏北发展。5月4日，中共中央再次要求东南局，向一切敌人占领区域发展，独立自主地扩大军队，建立抗日政权。6月，苏南新四军击退国民党军队的阻拦，积极部署渡江北上，执行建立苏北抗日根据地的战略任务。7月中旬，新四军江南指挥部改称苏北指挥部，陈毅任指挥兼政治委员，粟裕任副指挥，下辖3个纵队9个团，共7000余人。
1940年5月，黄克诚奉命率八路军第二纵队第三四四旅和新编第二旅共1.2万余人，由冀鲁豫根据地南下，配合新四军开辟苏北抗日根据地。6月下旬，黄克诚率部在皖北涡阳县与彭雪枫率领的新四军第六支队会合。七八月间，八路军第二纵队和新四军第六支队，以及1939年5月南下创建皖东北根据地的八路军第一一五师苏鲁豫支队、10月进入皖东北根据地的原八路军山东纵队陇海南进支队等部，合编为八路军第四、第五两个纵队。第四纵队由彭雪枫任司令员兼政治委员，留在豫皖苏地区执行向西防御的任务。第五纵队由黄克诚任司令员兼政治委员，配合已经渡过长江北上的陈毅、粟裕所部，东进淮海，开辟苏北根据地。10月10日，由黄克诚率领的八路军第五纵队南下占领盐城，新四军陈毅部北上进抵东台，两军的先头部队在盐城、东台之间的白驹镇胜利会师，这使中国共产党领导下的苏北敌后抗日根据地联成一片，八路军和新四军联成一片，开辟了华中最大的一块抗日根据地。
1940年11月17日，为统一对华中八路军和新四军的领导，按照中共中央的指示，华中新四军、八路军总指挥部在苏北海安成立，叶挺任总指挥，刘少奇任政治委员，陈毅任副总指挥(叶挺抵达苏北前由陈毅代理总指挥)。这标志着华中抗日根据地领导核心的形成。随后，华中总指挥部迁到盐城，盐阜地区成为华中抗战指挥机关所在地。
皖南事变发生后，1941年1月25日，新四军军部在苏北盐城重建，陈毅任代理军长，刘少奇任政治委员。八路军第五纵队编为新四军第三师，黄克诚任师长兼政治委员，主要任务是保卫和建设淮海、盐阜两块抗日根据地。随后成立了中共盐阜区党委、盐阜军区、中共淮海区党委、淮海军区和淮海、盐阜区行政公署。
1942年底，中共淮海、盐阜两区党委和军区合并，成立中共苏北区委、苏北军区和苏北行政公署，黄克诚任苏北区党委书记、苏北军区司令员兼政治委员，金明任区党委副书记。根据地军民在苏北区委领导下，加强抗日民主政权建设、经济建设和文化建设，大力发展地方武装，多次粉碎日、伪军大规模的“扫荡”和“蚕食”，巩固和发展了抗日根据地。
1944年，华中新四军向日、伪军发动攻势作战。苏北军民发起高沟、杨口战役和沿海攻势作战，攻克敌据点40余处，使淮海、盐阜连成一片。1945年8月，苏北抗日军民举行大反攻。9月攻克淮阴、淮安。10月，华中局、新四军军部决定发起盐城战役，11月攻克盐城。至此，苏北敌占区全部解放。
