吴国桢，字峙之、维周，1903年10月21日出生在湖北省建始县原三里坝区的一个有名的乡村——凉水埠（现为红岩寺镇管辖）。这里丘陵起伏，溪流交汇，四面环山，呈椭圆形盆地，从明末时就传之为有名的富贵之乡，被人称为山区的凤凰地。
吴国桢3岁时启蒙于凉水埠吴家祠堂，很快将《三字经》倒背如流。5岁随父亲吴经明（清朝举人，留学日本士官学校，国民政府陆军中将）在北京府学胡同小学读书。1914年，他就读于南开中学，与周恩来、张道藩等同窗；南开毕业后考入清华，为辛酉级留美预备班学生，与罗隆基、闻一多、潘光旦等同学，且与他们一起参加了五四运动。1920年代清华毕业后，他负笈北美。在五年的留学生涯中，他先在依阿华州的格林内尔大学学习，主修经济，兼修市政，获得经济学硕士。1926年，吴国桢以论文《中国古代政治理论》通过答辩，获得美国新泽西州普林斯顿大学政治系哲学博士学位后，起程回国。不久，吴国桢步入仕途，开始其将近三十年的宦海生涯。
归国后，吴国桢曾应张君劢之邀，到上海国立政治大学任教授。但不久，吴国桢即投身政治，加入国民党。他先后任国民政府外交部江苏交涉员公署秘书兼交际科科长、外交部第一司副司长、条约修改委员会委员，后到汉口，任湖北省烟酒税务局局长、汉口市政府简任参事、市土地局长、市财政局长，以及湖北省财政厅长、财政部西岸榷运局局长、全国财政专使等；1932年任蒋介石机要秘书，但三天后因饮食不适而请辞。万声扬于1932年10月辞去汉口市长一职后，吴国桢升任了汉口市长，直到1938年10月26日江城沦陷。在汉口，吴国桢主持修建中山公园、沿江大堤，筹划建造市一男中和市一女中，翻修拓宽了十多条马路，建设下水道工程，使市政建设有了很大起色。1939年，吴国桢出任重庆市长，为解决战时首都的衣食住行问题竭尽心力。但在1941年，因为重庆大隧道惨案，吴作为主管官员难逃责任，受到革职留任的处分。接着他出任外交部政务次长。其时部长宋子文长期出访在外，故多次由吴国桢代理部务。据说他与宋美龄有同窗之谊，人称“夫人派”，在“蒋家天下”里，这后台是极硬的，因而他的官运一直亨通。他随蒋介石参加了著名的开罗会议。光复后接连任国民党中央宣传部部长、上海市市长。
1946年5月14日，蒋介石任命吴国桢为上海市长。吴国桢走马沪上，面临的是民怨沸腾、百业凋敝、学潮与工潮相激荡的复杂局面。
既然独掌一方，那么吴氏施政有多大的自由度呢？蒋介石是否给了他独挡一面的足够权力？吴国桢对此作了这样的回答：“我非常幸运，我知道我的前任处境有所不同，但在我主政期内，我是比较自由的。”不过，尽管吴国桢是蒋介石的亲信，国民党在沪的军、警、宪、特等机关碍于蒋的指令和面子，要接受吴的节制，但这主要限于名义，实际上他们常常当面允诺，背后仍然自行其事。面对共产党组织的示威和罢工，具有一定西方民主思想的吴国桢，要与那些动辄镇压的武夫莽汉达成同一步调，常常相当困难！在谈到三青团的作用时，吴国桢承认：“我可以为三青团制定对付共产党活动的方针，但我对该组织的本身缺乏控制力。”令吴国桢感到缺乏控制力的又岂止三青团一家，军统、中统、市党部乃至市警局等莫不如此。以至蒋介石曾特地“指派陈立夫到上海，作为这些组织的协调员来帮助我”。
限制吴国桢手脚的还有来自南京方面的压力，由于彼此分属不同的实体，利益和角度有异，京（中央）、沪（地方）间的分歧频频发生，有时甚至非常尖锐。1947年8月南京行政院颁布了在全国禁止营业性交际舞的法令，次年8月又宣布实行金圆券改革，对上述两项政策，吴国桢结合沪市的实际情况，均表示强烈反对，但在重压下又不得不违心地予以执行。
应该说，吴国桢不结党营私，而且非常崇尚民主作风，办事特别讲求效率，令出必行。由于他强调法治，在上海市长任内就有“民主先生”之称。他个人能力极强，能为蒋独挡一面。自然也有高傲的一面。吴国桢有着漂亮的仪态，流利的演说，讲得一口很好的英语，十足一股洋派神气，以及按时到办公室，见了什么人都给以笑容，甚至和当时气焰很盛的闹学潮的学生，他遭到围攻、推搡乃至挨打也仍保持市长的风度和气度，并禁止军警动用武力，这的确使当时但观皮相的洋商和上海市民，仿佛都在想大上海何幸而得到如此一位现代化的民主市长。
吴国桢在国民党接收上海中已看到了国民党的腐败现象。“由于事先并未对接收作周密的安排，没有制定一个确保良好和有效管理的计划，以致出现了狂乱的抢夺”，“政府所有的各种机构均受权接收敌产，但却没有作集中监督”。接收大员们“表现得就像是自己人民的征服者”，“正是由于他们的恶劣行径，国民党政府开始很快失去威望”。在吴国桢看来，抗战胜利之初，蒋介石“太专注于共产党问题了”，“蒋委员长的注意力几乎完全集中在马歇尔谈判上，而且他正将其所有的精锐部队派向华北的战略地区，以便抢在共产党的前面”，“公正地说，我想蒋介石并不完全清楚接收敌产中发生的事情，因为他被其他更迫切的问题困扰着”。那么蒋为什么对如此严重的腐败知之甚少呢？“这正是由于我们政府的整个体制不好”，“以致在蒋的周围仅是些唯唯诺诺的人”，“一个独裁政府的问题就在于，没有一个人，敢于对独裁者直言这些事，除非他们有确凿的证据，即使有，也仍然会犹豫不决，因为害怕可能因此树敌。蒋是吃了自己独裁的苦头”。
国民党的腐败并没有随着劫收的结束而终止，而是愈演愈烈，以致最后不可收拾。吴国桢曾在口述回忆中提到，汤恩伯向他要薪饷，他同意了，但要求清点士兵。汤则将庙里的和尚事先穿上军服，点名时答到。
吴国桢也曾屡次向蒋介石反映官员中的腐败问题，但他总感觉蒋介石当面既未表现出嫉恶如仇的态度，事后也没有采取切实的制止措施。时间长了，吴逐渐感悟到蒋容忍腐败的隐秘心态：“他多半是以对他本人的忠诚与否，而不是按他们的能力来挑选指挥官，只要一个人对他忠诚，有点腐败他也不在乎”，“他对下属的腐败是乐意的，因为一个人如果变得腐败了，那么对他就更加唯命是从了”。
