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文/来源 静说日本，转载请联系该公号
六艺禅茶（lycc1688）
导语：你可能不相信，动一次大手术，个人只需要承担3000元。值得借鉴……
日本最近的一条消息，引爆了网络世界：白血病已经被日本攻克，患者只需治疗一次，即可痊愈。
白血病被称为史上最难治愈的疾病之一，80年代的日本电视剧《血疑》，当医生的父亲看着女儿患白血病死去，也是束手无策。
所以，当日本宣布攻克白血病，人们在欢欣鼓舞的同时，却开始商量要不要移民日本？因为大家从治疗白血病的事例中，看到了日本完善且人道的医疗制度。
治愈白血病只需要打一针，但是这一针的价格需要3349万日元（约226万元人民币），即使按照国民医疗保险的规定，患者个人只需要承担30%，政府也需要承担2232万日元（约150万元人民币），如此巨额的医药费，一般国家的政府是无法承担，也不愿意承担，自然也不会批准这一昂贵药品列入医保的范围。
但是，日本政府批准了！白血病患者接受治疗，几乎可以做到免费。虽然从理论上来讲，个人还要承担三分之一，但是，日本有一项特殊的制度，可以让病人享受接近免费的医疗保障。
这一项制度，叫做“高额疗养费制度”。
当病人每月的治疗费超过了他的收入能够承受的比例，那么，超过的部分可以予以减免，这就是“高额疗养费制度”。
减免的金额，也就是病人个人需要承担的金额，是根据年收入和年龄来进行计算的。譬如，按照国民医疗保险制度的规定，一个月的医药费花费了300万日元，个人需要承担30%，也就是100万日元（约6万7000元人民币）。那么，根据“高额疗养费制度”的规定，如果你的年收入是在370万日元以下（约24万9400元人民币以下），那么你个人最高只需要承担4万4400日元（约2990元人民币）。
也就是说，在日本动一次大手术，病人个人只需要承担3000元人民币。
如果是家庭主妇、没有工作的抚养对象，那么，这个承担额还要少，是2万4600日元（约1658元人民币）。如果是孤寡老人，承担的金额更少，只需要1万5000日元（约1010元人民币）。
根据日本厚生劳动省的统计，日本公司员工的平均年收入是420万日元。也就是说，年收入在370万日元以下的员工，最多占比是30岁以下的年轻人，或者是合同工临时工。
即使是年收入在370万-770万日元之间（24万-52万元人民币）的人，他需要支付的最终医疗费用也只有8万100日元（约5390元人民币）。那怕是你每个月都需要花费100万日元的医疗费，这一金额每月也是不变。
好，我们再回归头来看一看新近推出的白血病治疗问题。
今年5月，日本厚生劳动省所属的中央社会保险医疗协议会批准将治疗白血病的新药“Kymriah”纳入医保适用范围。该药只需要使用1次，可以直接将白血病原本只有20%的治愈率，一下子提高到80%，治疗一次的价格为3349万日元(约226万元人民币)。
其治疗的原理是这样的：通过取出患者体内的“T细胞”，加入能够攻击癌细胞的基因后再放回患者的体内，以此达到清除癌细胞的目的。这个治疗过程中，最关键的是需要Kymriah制剂。这一治疗方法叫“CAR-T细胞疗法”，通过简单的静脉注射就可以实施。
Kymriah对于目前治疗效果不大的白血病患者，尤其是B细胞急性淋巴性白血病、弥漫性大B细胞淋巴性白血病患者，有显著的疗效。
治疗过程示意图
那么，使用Kymriah新药治疗疑难白血病一次花费了3349万日元，按照医保规定，个人需要承担30%的1116万日元（约75万元人民币）。但是依照“高额疗养费制度”制度，如果年收入在24万元人民币以下的患者，最终个人只需要承担3000元人民币。也就是说，226万元人民币的医疗费，基本上都由国家来负担。
从以上的事例中，我们可以知道，为什么在日本生大病，不需要募捐、不需要借钱、不需要卖房，因为有完善的医疗保障制度。所以，在日本生活的每一位中国朋友，包括刚到日本的留学生，第一时间一定要加入日本的医保，并充分利用日本的医保制度，不可掉以轻心。
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【编者按】应该说，这是一项很值得研究借鉴的医疗保障制度。但需要注意的是，文中提到了一项目前很前沿的“CAR-T细胞疗法”，据禅茶君所知，目前这一疗法虽被视为极具希望的一项细胞治疗研究，但基本在全球范围内，也依然处于探索阶段，且因临床试验中新问题不断（如细胞风暴因子等问题），还是存在一定的临床风险，目前还只能应用于血液类肿瘤中（白血病、淋巴瘤等），慎重起见，中国目前刚刚批准开展临床试验。为尽量避免误导，下面简单介绍一下它已知的一些副作用情况：
CART细胞免疫疗法，将抗原抗体的高亲和性和 T淋巴细胞的杀伤作用相结合，通过构建特异性嵌合抗原受体，经基因转导，使T淋巴细胞表达这种嵌合抗原受体，特异性地识别靶抗原从而杀伤靶细胞。
道理很简单，听起来也非常美好，靶向杀伤癌细胞，避免对正常细胞的损伤，然而，临床和应用中，新问题不断，除了难以进入致密的实体瘤中，目前只能应用于血液类肿瘤中（白血病、淋巴瘤等），此外，包括但不限于以下问题：
细胞风暴因子，又称细胞因子释放综合征CRS第一代 CAR-T细胞问世时，由于缺乏共刺激因子，T细胞增殖不足，细胞因子产生过少，缺乏抗肿瘤反应。
于是，科学家将嵌合抗原受体CAR进行了改造，将传递信号的CD28或41BB分子的活性域整合到CAR中，力图在抗肿瘤的同时完成自身扩增，增加在体内的存活时间。
但是发现是把双刃剑，改造后的增殖过度，易引起致命性细胞风暴因子。就是免疫激活导致的炎性细胞因子的释放，其发生机制为静脉滴注 CART 后，患者T淋巴细胞、B淋巴细胞，自然杀伤NK/T 细胞和单核/巨噬细胞，释放大量炎症介质，如细胞因子、趋化因子等。
这些炎症介质引起的炎性反应致组织损伤，甚至引起死亡。患者临床表现可发生高热、乏力、疲劳、肌痛、恶心、厌食、心动过速、低血压、毛细血管渗漏、心功能不全、肾损害、肝衰竭、弥漫性血管内凝血等症状。
引发细胞风暴因子的直接因素，是超生理水平的炎性细胞因子。现在，有学者根据之前处理T细胞治疗相关细胞风暴因子的经验，提出了一套用于对其严重程度进行分级的 5 级系统，并根据相应级别提供了各自的治疗选择，以使患者致命危险并发症的风险最小化，同时最大化 CART治疗效果。
目前，关于细胞因子风暴造成的不良反应，解决方案主要有：使用糖皮质激素来药物，如甲泼尼龙；使用靶向阻断上调胞因子信号转导通路的药物，如托珠单抗；引入自杀基因，其基因产物会在无其他活性药物作用时，表现出细胞毒性，导致表达该基因的 CAR-T细胞被选择性清除，避免CAR-T细胞潜在的毒性反应等等。相关自杀基因技术还在研究中。
脱靶效应肿瘤表面的抗原可分为相关性抗原TAA和特异性抗原TSA两类。
传统CAR-T细胞，一般只能识别一种抗原。由于CART细胞普遍识别的TAA抗原并非肿瘤细胞所独有，它们与非肿瘤组织靶抗原接触时，便会引起所谓的“脱靶现象”。
这种不良反应，可以从轻微的单系别缺乏如B细胞再生障碍性贫血，到严重的不良反应如死亡，影响范围包括胃肠道、血液系统、呼吸系统等。
目前大多数针对重要组织不表达或相对可损耗组织表达的肿瘤相关抗原TAA。其中, 关于针对 CD19、CD20和 CD22为靶抗原的CAR-T细胞，治疗B细胞恶性肿瘤的研究最多，原因是即便损伤了成熟B细胞，也只是暂时、可恢复的。
为了避免脱靶效应的副作用，科学家设计了一种识别双抗原的CAR-T细胞，首先CAR-T细胞识别肿瘤细胞A抗原，并激活细胞内CAR编码序列表达，CAR表达后其表面的单链抗体再识别肿瘤细胞的B抗原，从而激活CAR-T细胞并杀伤肿瘤细胞。
这些靶向双抗原的CAR-T细胞可以杀伤表达双抗原的肿瘤细胞，使杀伤更为精准，同时避免了“脱靶效应” 的发生。
还设计了一种双结构的转换器，转换器一端连接CAR-T细胞表面的单链抗体、另一端连接肿瘤细胞表面的抗原。通过使不同转换器与不同抗原结合， 达到利用单一CAR-T细胞治疗多种肿瘤和识别肿瘤细胞多个靶点的目的，从而使CART治疗更为精准、可控。
神经毒性神经系统不良反应，在接受CD19特异性T细胞治疗的患者中已有报道，包括精神错乱、谵妄、表达性失语、迟钝、肌阵挛、癫痫发作等，在应用双特异性T细胞结合蛋白治疗患者中也有类似事件。
其机理目前尚未可知。
细胞因子水平升高与神经系统症状有关似乎是合理的解释，也有研究认为是CAR-T细胞毒性对中枢神经系统的直接作用，但这些尚未被证实。
出现神经系统不良反应的患者中，目前的临床信息还不能说明，脑脊液中基因工程T细胞的数量，与中枢神经系统白血病症状，是否具有相关性。同样除临床症状外，脑电图记录并没有可靠的证据证明癫痫发作。
到目前为止，神经系统不良反应在大多数病例中是可逆的，目前尚不清楚这种不良反应是局限于CD19特异性T？还是其他肿瘤相关抗原也会存在？
对于CAR-T治疗引起的神经毒性，一般来说，轻微的临床体征是受自我限制的，能够在几天内自行缓解。严重一些的症状则，可能需要单独或与地塞米松的支持治疗，可在4周内完全缓解。可是，这种意外毒性也有严重到引起死亡的记录。
此外，CAR-T疗法存在的不良反应还包括过敏反应、移植物抗宿主病、肿瘤溶解综合征等。
治疗实体瘤，还没能破解如何进入致密的肿瘤内部，以便发挥作用；治疗血液类癌，仍然如此多的副作用，需要研究清楚和采取应对办法。CAR-T细胞免疫疗法，任重道远！
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