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转录后调控可以通过一个复杂的蛋白质网络来影响基因的表达。N1-methyladenosine (m1A)是一个新证实的RNA修饰。然而对于其在肿瘤发生发展的影响知之甚少。一说到m1A，你一定会想到m6A，2015年6月，何川教授揭示了重要的RNA表观遗传修饰——N6-甲基腺嘌呤(m6A) 调控信使RNA的翻译效率。这一突破性的研究发现发布在Cell杂志上，之后有关m6A的调控研究如雨后春笋般...
今和大家分享一篇发表在Translational Oncology期刊详情上关于m1A的文章：
m1A Regulated Genes Modulate PI3K/AKT/mTOR and ErbB Pathways in Gastrointestinal Cancer
大家看到期刊分数不高，那为什么要讲嘞，原因就是：看到这个题目，你可能误以为他是纯基础研究的文章，但它实实在在是一篇生物信息学数据挖掘出来的文章，所以生信文章也完全可以走“机制研究风”。
这篇文章研究分析了五种胃肠道肿瘤（GI）患者的TCGA数据。利用cBioPortal的数据，研究了9种已知的癌症m1A相关酶的分子特征。利用多种生物信息学方法，研究了m1A调控因子对其下游信号通路的影响。为了进一步证实这一调控，还利用已发表的数据库中的RNA-seq数据，研究了m1A writer基因 ALKBH3敲除的效果。
数据：
来自TCGA的1696例GI癌样本和来自GTEX的1874例正常样本，来自GEO的GSE73941RNA-seq数据。
长话短说让我一起来看下文章的主要内容和结果吧
在GI中m1A调控因子的表达
图1
表1
在文章的第一部分，作者首先研究了m1A调控基因在GI中的表达。图1A展示了对来自TCGA的样本的处理，可以看出在肝细胞癌(LIHC)中，m1A调控基因表达水平明显高于正常水平。接下来作者对样本进行了无监督主成分分析，分析结果如图1B。接下来作者又进行了生存分析，可以看出在Kaplan-Meier分析中显示，在LIHC中，m1A调控基因表达增高，与不良预后有关。表1展示了癌症的具体信息。因为肿瘤分期是最常用的危险分类。所以随后评估了m1A调控基因与胃肠道肿瘤分期的关系(图1D)。
图2
因为体细胞突变与预后和化疗敏感性有关，所以在这部分作者主要研究m1A调控基因的改变情况。如图2A所示，基因的扩增，突变，缺失，以及多种改变的基因组改变频率发生了重分类。在图2B中可以看出，尽管m1A调控基因的改变在胃肠道肿瘤中普遍存在，但没有规律可循。大约15.9%的胃肠道肿瘤患者存在不同类型的m1A调控因子改变，包括突变、拷贝数扩增或深度缺失。图2C总结了所有突变的细节，包括胃肠道癌症中的Missense、Iframe和截断突变。
m1A修饰调控的信号通路
图3
在这一部分作者主要对m1A修饰调控的信号通路进行研究。如图3所示，采用cBioPortal和反相蛋白阵列分析了胃癌组织中蛋白表达(非磷酸化蛋白和磷酸化蛋白)的变化以及m1A调控基因的改变。并且这些蛋白编码基因主要参与36种信号通路，作者还直接比较m1A调控因子mRNA水平和选定的信号蛋白。
图4
在这一部分，作者对高通量序列进行了分析，图4A展示了从WT_input(黑色)和alkbh3敲除(红色)实验中选择HEK293T细胞的基因覆盖的例子。比较两组间区域图。灰色阴影显示了一个具有代表性的变化。同样，当ALKBH3基因敲除后，AKT1S1读数密度峰值也下降，腺嘌呤位点的错配也减少（图4B）。
功能以及网络分析
图5
在文章的最后一部分作者计算m1A调控因子与两个主要参与信号通路的相关性，通过GO功能分析31个m1A调控因子下游候选基因。得到BP结果(图5A)，可以看出基因在细胞内信号转导、基因表达的正向调控、细胞迁移和凋亡过程等几个生物过程中富集。GO BP分析表明，胃癌下游基因的功能与细胞增殖有关。进一步通过STRINGonline数据库和Cytoscape软件，共获得31个下游候选基因和9个m1A调控基因网络，其中包含217个节点和4512条边(图5B)。
进一步证明m1A调控因子在相关网络中与ErbB通路和mTOR通路相互作用。PPI网络揭示了详细的蛋白质相互作用。研究发现，m1A甲基化酶基因与mTOR存在可靠的联系，并与其他信号基因间接连接，其中ErbB和mTOR信号通路可能是m1A调控器功能的关键。
到这里，这篇文章的主要内容就介绍完了，可以看出作者在胃肠癌中使用来自TCGA的数据对m1A进行了详细的分析，研究利用富集蛋白和m1A调控因子构建了基于细胞的PPI网络，网络显示，m1A调控因子主要与mTOR和ErbB信号通路相关，影响多种人类生物学功能。这就是一篇浓浓“基础研究风”的生信文章！
