董卓入洛的前一年（中平五年，188），汉宗室刘焉出任益州牧。焉死，子璋继任。刘焉、刘瘴相继压平了益州豪强的反抗。建安十六年刘璋邀请暂驻荆州的刘备入蜀，使击保据汉中的张鲁。建安十九年，刘备占据益州；二十四年进驻汉中，自称汉中王。是年，留守荆州的关羽被孙权军袭杀。刘备于221年称帝后，为争夺已失的荆州，于次年出峡，与吴军进行了夷陵之战，败退入蜀，病死。其子刘禅继立。
刘备在新野时，邀约客居隆中的诸葛亮为辅佐。诸葛亮看清了北有曹操，东有孙权，荆州不可持久的形势，从战略上促成刘备进入益州，以图自保。刘备死，诸葛亮辅刘禅。小国弱民，处境困难。今川西和云、贵的一些少数民族，当时统称西南夷，接连发生叛乱。益州郡（今云南晋宁东）豪强雍闿执太守，求附于吴。牂柯太守朱褒、越嶲夷王高定元都响应雍闿，南中地区动乱扩大。建兴三年（225），诸葛亮率军南征，大军分为三路，诸葛亮军西平越嶲，马忠军东平牂柯，然后他们与中路李恢所部共指益州郡。此时孟获已代雍闿据郡。诸葛亮败孟获，并按出军时马谡“攻心为上”的建议，对孟获七纵七擒，终于使孟获归心，南中平定。诸葛亮把夷人渠帅移置成都为官，把南中青羌编为军队，并允许大姓招引夷人作部曲；以南中的牛马特产充实蜀国军资。西南夷人地区的闭塞状态，从此有所改变。
南中战争结束，蜀吴结盟也取得圆满成果。诸葛亮于建兴五年率军进驻汉中，同魏国展开争夺关陇的激战。诸葛亮在益州疲惫情况下急于求战，一方面力图以北伐来巩固自己“兴复汉室，还于旧都”的正统地位；一方面则以攻为守，借以图存。建兴六年，诸葛亮命赵云据箕谷（今陕西褒城北）以为疑兵，自己率主力取西北方向进攻祁山（今甘肃礼县东北）。前锋马谡在街亭（今甘肃庄浪东南）败阵，蜀军撤回。以后三年，诸葛亮又屡次出兵，都由于军粮不济，没有成果。建兴十二年再次北伐，进军至渭水南面的五丈原（今陕西眉县西南），病死军中，蜀军撤回，北伐停顿。
诸葛亮死后，蜀国以蒋碗、费祎、董允等人相继为相，因循守成而已。景耀元年（258）以后，宦官擅权，政治腐败。大将军姜维北伐，劳而无功。景耀六年，魏军三路攻蜀，姜维在剑阁抗拒魏钟会大军，而魏邓艾则轻军出阴平（今甘肃文县西）险道南下，于这年冬灭蜀。蜀国历二帝，共四十三年。
