2020-02-01 21:40
2019 新型冠状病毒蔓延，相关研究也迅速出炉[1]。1 月 21 日，科学家发表了新型冠状病毒的蛋白模型[2]——这些数据说明了什么？2019 新冠病毒与非典病毒有何异同？
本文作者来自英国帝国理工学院，博士生期间的课题同样围绕于病毒蛋白模型，且所用技术与这次研究相同。对于这次的研究数据，她提出了自己的解读（以下仅代表作者个人观点）。
2019 新型冠状病毒（2019-nCov），与之前的非典病毒（SARS）、中东呼吸综合症冠状病毒（MERS）都属于冠状病毒。目前，已知能够感染人类的冠状病毒有 7 种，上述 3 种可以引起致命的呼吸系统疾病，剩下的 4 种则是人类感冒的常见病原体。
冠状病毒是一类 RNA 病毒的总称，这类病毒的遗传物质为 RNA。之所以叫做“冠状病毒”，是因为在电子显微镜下，病毒边缘上的突起——刺突蛋白（S）看上去就像皇冠一样。
冠状病毒的结构：刺突蛋白(S)与HE蛋白是进攻武器，帮助病毒进入人体细胞；膜是防御武器，帮助病毒存活更久；核壳蛋白(N)是辅助武器，帮助病毒有效复制；RNA基因组则是病毒的真身 | 参考资料[3]
这个“刺”，是病毒进入人体细胞强有力的武器，它可以跟人体细胞表面一种叫做 ACE2 的受体结合，病毒借机进入到细胞中去——简单来说，ACE2 受体是锁，刺突蛋白（S）是钥匙；通过这把可以匹配的钥匙，病毒才能够进入细胞。病毒进入了细胞之后，就会现出 RNA 病毒的真身。RNA病毒自己生不出小病毒，但它可以让宿主细胞像一个工厂一样，按照病毒 RNA 遗传信息的指示，源源不断地复制出更多的新病毒。
上面所说的受体 ACE2，叫做血管紧张素转化酶，广泛存在于人体各组织，但在肺毛细血管中的活性最高。所以，身体的各个组织都有可能先被病毒感染，但绝大部分初期症状都体现在呼吸系统。
如果能够成功截断“开锁”的过程，从理论上来说，就能有效地将一大波病毒拒于细胞的门外，让它们从一开始就不能感染我们。因此，这把钥匙——刺突蛋白（S）是很多学者研究的方向，也是抗击冠状病毒的方案之一。
新型冠状病毒和非典病毒都有自己的刺突蛋白（S），这两个蛋白有些相似，却又不完全一样。最近发表的这篇论文[2]，比较了两个病毒的刺突蛋白（S），概括来说有以下三点：
1）从氨基酸序列来说，新型冠状病毒跟非典病毒有 76.47% 的相似率。
2）从 3D 空间来说，模拟出来的新型冠状病毒跟非典病毒的 3D 结构非常相似。
3）从与人类受体结合的能力来说，非典病毒更容易与人类受体结合。
这些数据是什么意思？
1、氨基酸序列
根据论文公布的数据，新型冠状病毒与非典病毒，在氨基酸序列上有 76.47% 的相似率。
个人觉得，对于不同蛋白来说，76.47% 的相似率还是比较高的。比如，我研究的艾滋病毒辅助蛋白 Vpu，单链一共只有 81 个氨基酸，在不同的蛋白亚型里，也会有十来个不同的氨基酸。以 MERS 为例，MERS 的刺突蛋白（S）有 1353 个氨基酸，可变几率也会更大。而不同的蛋白质，区别可能也会更大。
但重点是，氨基酸变了，不一定会影响蛋白质的整体功能。这就好比，做菜的时候要放白砂糖，但如果不小心放成了冰糖，也许口感有那么一点区别，但反正都是甜的；当然，如果放成了盐，那区别就大了——氨基酸链也是如此，氨基酸的改变，可能是白砂糖和冰糖的区别，也可能是糖和盐的区别。
相比之下，氨基酸排列引起了可能的结构变化，继而导致了功能变化，后两者才是我们更看重的。
蛋白质的一级结构是一串氨基酸 | National Human Genome Research Institute
2、3D 空间结构
关于论文里讨论的 3D 结构，可以简单理解为，模拟出来的这两个刺突蛋白（S），在空间距离上的差异有多少米，也就是它们的空间结构有多相似。结果发现，它们差了 1.45Å，也就是 0.000000000145 米。你没看错，1 Å =1^-10 米。再考虑到这个刺突蛋白（S） 的普遍长宽，一般为长<=30 nm, 宽<=5 nm（1nm = 1^-9米）[4]，这样的差异是非常小的。
因为，蛋白质不是静止不动的。在实际情况下，蛋白质会蹦来蹦去，扭来扭去，好比一根弹簧。蹦一下，这个 1.45 Å 的差距就没了。所以，这两个蛋白质的 3D 空间结构是非常相似的。
蛋白模型：红色表示ACE2受体蛋白，棕色表示2019新型冠状病毒刺突蛋白（S），蓝色表示SARS病毒刺突蛋白（S）| 参考资料[1]
3、蛋白质功能
空间结构近乎相同，那么功能呢？沿用之前的“钥匙和锁”模型，这两把长得差不多的钥匙都能开锁吗？答案是——可以的，只不过非典病毒的这把钥匙开得更顺畅。
论文此处比较的是刺突蛋白（S）与人体细胞受体 ACE2 的结合。新型冠状病毒与受体的结合自由能是 -50.6kcal/mol，非典病毒是 -78.6kcal/mol。结合自由能越低，病毒蛋白和人类受体结合时释放的能量就越多，结合也就越稳定。因此，相比之下，非典病毒与 ACE2 受体的结合更稳定。
但是，这并不代表新型冠状病毒与ACE2受体结合得不好，只能说非典病毒更好。论文指出，一般来说，结合能量为 -10kcal/mol 时，就该认为结合得不错。
这说明了什么？
新型冠状病毒与人类受体结合得不错，但没非典病毒那么好——从这个信息，我们可以试着推论出这次病毒的几个特点。
1、入侵能力
非典病毒的结合率更好，意味着就单个病毒而言，非典病毒更容易进入人体，人体也就更容易被感染。因此，有学者认为，2019 新型冠状病毒的传染性没有非典病毒强，我也同意这个说法。
2、传染性
然而，正是因为相比于非典，这次的病毒没有那么容易进入细胞、造成破坏，所以人类感染初期的症状也就不那么明显。这样一来，受感者不会警觉，可能也会出现漏诊、误诊的情况；由于错失及早就医的时机，受感者也更有可能感染其他人——所以，从这个角度来说，这次的病毒传染性强。
当然，这只是病毒传播的一个因素。病毒的致命率、生命周期、传播渠道、在空气中可以滞留多久、病毒量、在进入人体细胞后复制新病毒的速度等等，都能够影响病毒的传染力。
3、病毒对人体的影响
病毒对人体的影响，是由病毒本身以及人体免疫系统的反应共同决定的。
如果一个病毒的杀伤力很强，人体的免疫系统很弱，病毒一进来，就把人体细胞杀精光，那么这个病毒对人体的影响肯定是很大的。但是，如果一个病毒本身的杀伤力不强，人体免疫系统的反应却过于强烈，挥起宝刀一阵乱打，结果打的都是自己人，那么人类正常的细胞也会被过激的免疫系统弄死——这种情况下，我们也说这个病毒对人体的影响很大。正常的免疫反应，应该是按部就班进行的，太快太慢都不行。
研究发现，非典病毒更倾向于“打倒”青年人，是因为青壮年的免疫系统比较好，更加灵敏、强烈，而非典病毒的结合能力强，更容易导致免疫系统的过激反应[5]。然而，这次的新型冠状病毒结合能力虽不差，但却没有非典病毒那么好，免疫系统的反应相对缓和一些。也就是说，比较强的免疫系统能有较多时间反应，从而作出正常的部署；但是，免疫系统比较弱的人，就很容易中招。
从最近报道的病例来看，这次整个病症的周期比非典长；同时，根据《柳叶刀》的最新研究，中老年人也更容易感染这次的新型冠状病毒——其实，更准确的说法应该是，单从新型冠状病毒的结合能力来说，不论年老年少，免疫力弱的人都更容易中招。
不论年龄，免疫力弱的人都更容易中招 | Pixabay
从实际来看，初期弱弱的症状、春运、春节家庭聚会，这些都给2019新型冠状病毒带来了很好的传播机会。假期里减少多人聚集，尽量在家隔离，开工之后也不要掉以轻心，做好防护，别急着呼朋唤友聚餐蹦迪——不给病毒传播的途径，这才是最稳妥的方法。
注：本文基于理论研究，并不能代表专家和一线医生的观点。仅供参考，如有错误，欢迎指正！
参考资料：
[1] New China virus: Sive questions scientists are asking, E. Callaway and D. Cyranoski, Nature News, 2020
[2] Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission， X. Xu et. al., Science China Life Sciences, 2020
[3] Wikipedia: Coronavirus, scientificanimations.com, 2020
[4] Natural Protein Fibers, C. Viney, Encyclopedia of Materials: Science and Technology, 2001
[5] Severe immune response kills SARS victims, R. Walgate, New Scientist, 2003
