王子平教授：这些肺癌的新进展和新方向你需要知道
免疫治疗领域仍有诸多难题待解决
《医学界》：近年来，肿瘤方面很多新进展和新药试验初次出现都是在肺癌领域。在肺癌诸多热点话题中，您最感兴趣的是哪些？
肺癌发病率和死亡率在世界和中国都居首位，公众对此疾病的关注很多，目前最关注还是免疫治疗。
从目前的研究结果看，如果对患者不加选择，免疫治疗的有效率不见得比化疗强。
免疫治疗的机制与继往的化疗、分子靶向治疗迥然不同。分子靶向治疗是针对肿瘤组织中某些通路这条“线”或“网络”进行的治疗；免疫治疗则是调动机体内在的免疫细胞攻击自身肿瘤细胞，涉及肿瘤及宿主的整个系统，肿瘤存在的微环境即宿主对于免疫治疗的疗效起到了至关重要的作用。
免疫治疗是肿瘤治疗的全新手段，但要完全搞清楚机制，任务还很艰巨。它的机理很复杂，揭开免疫治疗之谜不在某个基因，而可能是整个免疫系统及免疫环境。随着对其研究的深入，有可能会像当年靶向治疗，找到那把解锁的“钥匙”，便能打开这扇通向治愈肿瘤的大门。
作为“大众情人”，抗血管生成药的联合方向在哪里
《医学界》：肺癌领域，大家都在“讲免疫、说靶向、做化疗”。从各热点研究和指南来看，您认为对于联合用药目前有怎样的趋势？联合治疗中抗血管生成靶向药，例如贝伐珠单抗，扮演什么样的角色？
联合治疗是一个大的概念，中西医均都有综合治疗，肿瘤的综合治疗就非常强调联合治疗。联合治疗可以是多种治疗手段的联合、多种治疗药物的联合。通过治疗可以弥补治疗的不足，减少同种药物不良反应的叠加，达到提高疗效、降低不良反应的目的。
肿瘤的生长与转移离不开血流供应，肿瘤分泌的一些因子可以促进在肿瘤组织周围生成异常血管。这些生成的血管不正常，很多物质可以从中渗出，使肿瘤组织内压力增加。不仅如此，异常血管的生成还可以影像肿瘤组织的免疫微环境，使免疫环境遭到破坏，T细胞难以杀伤肿瘤细胞。所以纠正或逆转这种异常的血管，改善血流就是我们治疗肿瘤的一个重要途径。
抗血管生成靶向治疗，我们将它比喻为一个“大众情人”。谁跟它谁就旺，不论是与化疗、靶治疗，还是与免疫检查点抑制剂。
以往我们朴素地将抗血管生成治疗比喻成将肿瘤“饿死”。贝伐珠单抗确实能减轻肿瘤组织间质压力，这样可以提高肿瘤组织药物浓度。早年研究显示，肿瘤间质压力下降一倍，肿瘤组织中血药浓度就可以增加四倍。通过抗血管生成靶向药可以让更多针对肿瘤细胞的药物进入肿瘤组织，以此提高治疗效率。
既往的研究发现EGFR与VEGF之间有“cross-talk”，两者之间可以相互提携。EGFR通路激活后通过MAKP/PI3K通路及至少三个转录因子：STAT3、Sp1与HIF来上调VEGF；在肿瘤乏氧的微环境下，VEGF的水平还依赖于HIF的调控，在非小细胞肺癌（NSCLC）中发现EGFR与HIF的水平正相关；EGFR通路的抑制阻止了VEGF的下调，若同时抑制VEGF有协同作用的可能。
例如，贝伐珠单抗与厄洛替尼的联合确实比单用厄洛替尼更具疗效。今年有台湾学者在这种联合治疗中发现发现两者联合较单一用药，很多正向免疫指标都上调了，如CTL细胞等上调，而髓系来源的抑制性细胞（MDSC）下调[1]；而单用厄洛替尼者虽然也有很高的临床疗效，但没有看到治疗前后的这种变化。说明抗血管生成药和分子靶向药联合时，两者作用机制可能还涉及免疫调节。
现在也有研究将贝伐珠单抗与免疫检查点抑制剂联合，提高了免疫药物的疗效。最经典的是IMpower-150研究[2]。研究者认为，抗血管生成药物通过解除了异常血管生成所导致的：阻断树突状细胞成熟；阻止T细胞浸润进入肿瘤（细胞招募）及提高MDSC与调节性T细胞的活性与数量等，通过重塑肿瘤微环境，提高免疫检查点抑制剂的抗肿瘤疗效。
《医学界》：您认为未来抗血管生成靶向药的发展方向是怎样的？
我认为，抗血管生成靶向药联合免疫检查点抑制剂的研究得到阳性结果，其后可以考虑只将免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物进行联合的研究；也可以开发抗PD-1/PD-L1与抗VEGFR双靶点的单克隆抗体。
《医学界》：刚刚结束的WCLC、ESMO大会，以及前一段的ASCO会议上，肺癌领域也发布了若干重要研究，您最为关注的是哪些？能否简要解释。
今年是肺癌治疗进步较大的一年，我们俗称“大年”。今年有若干研究结果是治疗模式发生了改变。不管是免疫检查点抑制剂的一线治疗、一线与化疗药物联合治疗，还是二线治疗、局部晚期的巩固治疗等。今年还有很多对早期NSCLC进行术前辅助化疗的研究，令人脑洞大开。
微生物作用不可小觑
《医学界》：您开展了哪些肺癌相关研究可以给大家介绍一下吗？
王子平教授：
微生物与人类某些疾病有关联性既往曾有过报道，甚至菌群失常与肥胖、糖尿病、精神疾病、心血管疾病等都有关系。近些年来有研究者报道肿瘤组织里也有微生物存在。一些研究发现肠道菌群与黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌的免疫治疗疗效有很大关系。今年《science》、《nature》等杂志也连发数篇微生物与肿瘤关系的文章，这些观点已引起学者们关注。
有研究者做过动物实验，当PD-1抑制剂用于肿瘤移植瘤小鼠效果不好时，将健康成人粪便中的微生物转移到小鼠体内，PD-1抑制剂会显示有效；还有研究发现，应用免疫检查点抑制剂期间使用抗生素会造成疗效不佳，而今年WCLC会议上也报道了免疫治疗期间对抗生素的使用要格外谨慎，能口服就尽量不用静脉输注，能短时间就不要长时间使用。
微生物不仅与免疫治疗相关，还与化疗疗效相关。有人发现胰腺癌中存在γ变形杆菌时其化疗效果就差。因为这些微生物代谢掉了化疗药物；但将抗生素加入治疗方案，原来耐药的肿瘤药又再次敏感。
这方面的研究非常有意思，真是令人脑洞大开！如果肿瘤与微生物间的关系搞明确，也许可以用于临床疗效预测，或用此原理提高免疫治疗的疗效。
专家简介：罗荣城教授
吸烟和环境污染已经是世界上公认的肺癌两大诱因
肺癌另一大诱因就是环境污染，工业发达国家肺癌的发病率高，城市比农村高，厂矿区比居住区高，主要原因是由于工业和交通发达地区，石油，煤和内燃机等燃烧后和沥青公路尘埃产生的有害物质污染大气有关。另外，大气污染与吸纸烟对肺癌的发病率可能互相促进，起协同作用。
肺癌早期大多没有症状高危人群早期筛查很重要
由于肺癌早期没有症状，所以筛查显得更加重要。在一些西方发达国家，肺癌的死亡率在下降，这与他们重视肺癌早期筛查有密切的关系，一般2CM以下的肺癌可以用手术切除的。对于40岁以上、有肿瘤家族史、吸烟和被动吸烟、严重肺结核的都是肺癌的高危人群，建议每年做一次低剂量的薄层螺旋CT扫描。罗荣城教授还解释道：“常规体检中用X光拍胸片，是很难查出早期肺癌的。”
罗荣城教授解释：“我们会跟据肺癌的病理类型、临床分期、分子生物学分型、患者的体能状态及经济能力，合理地、有计划地应用现有各种有效的治疗手段。随着病情的变化及对不同治疗的反应，为每一个病人制定可行的治疗方案，最大限度延长患者生命，提高病人的生活质量。”同时，治疗方案的选择也会充分建立在病理诊断、影像学诊断及分子生物学诊断基础之上，更有针对性和有效性，还能减轻患者的治疗负担。
“譬如，当患者确诊为肺癌后，首先要区分是小细胞肺癌还是非小细胞肺癌。如果是小细胞肺癌，可能会首先化疗或化放联合治疗，因为小细胞肺癌对化疗和放疗都比较敏感。”罗荣城教授还说：“非小细胞肺癌约占肺癌总发病率的80%，其种类多样，如大细胞癌、鳞癌、腺癌、肺泡癌等。进行治疗时，要根据病人临床分期，再由组织细胞类型确定是先做手术还是先化疗，术前化疗还是术后化疗，或者是放化疗同步进行。这就是我们提倡的对每一位患者都进行个体化、规范化的综合治疗。”
通过早期发现和这种个体化治疗，肺癌患者5年生存期相比以前有了很大的改观：I期超过75%、II期达到50%、III期25%、IV期10%。
非小细胞肺癌患者术后要坚持定期复查
肺癌患者术后复发和转移率较高，还有一部分患者会再次患肺癌，这是恶性肿瘤的基本特征。因此，肺癌患者术后都要进行定期的密切复查、随访。
罗荣城教授特别强调：“一般来讲，术后前两年，每三个月复查一次；后三年每半年复查一次；第六年开始每年至少做一次常规健康检查，甚至坚持终生。复查一般是与手术相关的项目，有助于发现肺部及全身微小病灶转移。一旦出现问题，就要及时治疗。尤其是III期非小细胞肺癌术后病人，更要进行定期复查。”
