抗骨质疏松药还能治乳腺癌吗？
两个月前，我们报道过这样一项有趣的研究：地诺单抗（denosumab）除了骨质疏松，还能跨界治乳腺癌？
ABCSG-18试验显示地诺单抗除了抗骨质疏松，还能跨界“治疗”乳腺癌
这个发现，在学界可是引起了不小的反响。这不，在最新一期the Lancet Oncology上的correspondence章节，就有两位来自不同国家的学者针对Gnant教授的这一成果发表了自己的意见。
1分钟复习下这项研究！
芳香化酶抑制剂（AI）可用于治疗激素受体阳性的绝经后早期乳腺癌患者，但这类药物会增加骨质疏松和骨折的风险。而地诺单抗除了是一种抗肿瘤药（可用于骨肉瘤、骨巨细胞瘤等），还有抗骨质疏松的作用，能够显著减少AI治疗乳腺癌过程中的骨折。
Gnant教授团队的ABCSG-18发现，使用地诺单抗的患者无病生存（DFS）率在随访至第5年及第8年时均显著高于对照组；地诺单抗组发生局部或远处转移、对侧乳腺癌、继发性肿瘤或任何原因死亡的风险也明显低于对照组；早期应用地诺单抗获益会更大；将地诺单抗用于乳腺癌的辅助治疗是安全的。
乳腺癌专家Marc E. Lippman博士同时刊发评论指出：最近有研究表明，双膦酸盐和地诺单抗等药物能改善骨质疏松、减少乳腺癌骨转移、提高乳腺癌患者生存率。对于激素受体阳性乳腺癌患者，AI治疗开始后尽早启动抗骨质疏松治疗，预后可能会更好。
这么看来，地诺单抗是个好同志啊，是不是应该积极用于乳腺癌患者？
比利时专家表示：
地诺单抗用于乳腺癌，我们不同意！
来自比利时布鲁塞尔自由大学的研究者Brand?o等针对ABCSG-18研究提出了质疑。这几位研究者首先非常“谦虚而恭敬”地表示， Gnant团队的这项研究非常有趣，可以看出他们是推荐对患激素受体阳性乳腺癌的绝经女性进行地诺单抗或双膦酸盐辅助治疗的，balabala……巴特！话锋一转，Brand?o 和小伙伴“不得不对这一推荐表示异议”，因为他们相信对于这类患者，双膦酸盐仍然是唯一的标准用药。
理由如下：理想情况下，ABCSG-18研究中的对照组应该为双膦酸盐，而非安慰剂。缺乏头对头比较的情况下，我们的临床判断必须依赖于能获得的最好循证证据。比如，一项关于双膦酸盐辅助治疗早期乳腺癌的荟萃分析明确显示，在绝经后乳腺癌女性中使用双膦酸盐可以降低3.3%的死亡率。
然而，现有研究证据中，关于地诺单抗作用的结论却是相互矛盾的。D-CARE试验认为，地诺单抗对DFS和总生存（OS）率有负面影响；ABCSG-18研究的结论则是地诺单抗对于DFS有适度获益（无死亡率数据）。
值得注意的是，DFS只是ABCSG-18研究的一个次要终点，数据基于对3420名受试者的分析得出；而前文提到关于双膦酸盐的荟萃分析则纳入了11767名受试者，并将乳腺癌复发和死亡率作为其主要终点，自然也是更强有力的证据。
瑞士专家表示：
地诺单抗能延长DFS？不好说啊……
然鹅，你们的研究有重大缺陷，两个重要问题你们没有纳入考虑啊！停用地诺单抗后，这两点可能会对结论产生干扰：1）自发性多发脊柱骨折风险增加；2）需要处方双膦酸盐以避免这一风险。
首先，在骨质疏松的绝经女性中，停用地诺单抗与持续可达2年的严重反跳效应有关。停药反跳可能会导致自发性多发脊柱骨折风险增加，发生率约为1/100~1/10。曾有一项研究纳入70名停用地诺单抗后发生脊柱骨折的女性，在最后一次用药后7~20个月的区间内，观察到患者中位骨折数为5处（最多甚至可有8处）。对于因使用AI类药物而不得不接受抗骨质疏松治疗的绝经女性，这一不良事件会严重影响她们的生活质量。因此，这样的事件也应纳入研究中DFS的计算。
Gnant提到，他们只记录了治疗结束后30天内的不良反应，地诺单抗的这些不良反应数据也适用于其他的试验环境，例如FREEDOM试验。一项针对FREEDOM试验的post-hoc分析评估了1001名停用地诺单抗9~12个月后的女性，在随访中，脊柱骨折的年发生风险为7.1%，其中60.7%为多发骨折。然而，这项观察性研究低估了由于随访不够充分而不能完整观察到整个随访期内停药反跳效应的风险。
其次，为了减小停用地诺单抗后的脊柱骨折风险，临床上会强制性处方双膦酸盐，以应对停药反跳。DFS分析应包括3年的地诺单抗治疗以及后续的2年双膦酸盐治疗，这样，地诺单抗的获益可能被减弱了。
Rodriguez最后表示，未来的研究应将给定治疗方式的所有副作用以及其他强制性治疗方式的作用纳入考量，这样才能提供更全面合理的DFS数据。
根据这两篇文章的观点，地诺单抗究竟有没有那么好使，似乎还真不好说。这也提醒了我们的肿瘤科大夫，在临床处方地诺单抗以及各种药物都需要更加谨慎，充分权衡其能为患者带来的获益与风险。
哪些因素导致患上乳腺癌？
乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，99%的发生在女性，男性乳腺癌约占1%。我国妇女30岁左右乳腺癌的发生率随年龄增加开始上升，高发年龄大多发生在40～50岁，绝经后的5-10年还会出现一个小高峰。
普通女性：自我预防“自摸”不行
乳腺癌很可怕，致使许多女性一旦察觉乳房中出现或软或硬的肿块就“杯弓蛇影”，不知所措。“怎么好好的，就患上乳腺增生了?这是肿瘤吗?”许多“患者”提出了这样的疑问。“乳腺增生是一种常见的良性增生，癌变的可能性很小，不必紧张。”庞达教授解释说，“女性正常的生理周期、环境的变化、工作的压力、饮食的习惯等都可能导致女性的乳腺增生，但90%以上的乳腺增生都是良性的，并不会引起癌变，不过女性朋友们也千万不要因此而忽略了乳房的健康。”
生活中，很多女性认为自我检查就可预防癌症，她们宁愿花数千元去做美容护理，对于花费不到一百元的乳房检查却“能省就省”，这是一种必须纠正的误区。庞达教授说，虽然自我检查很重要，但是很多没有临床体征的早期乳腺癌并不能通过自检发现，美国国家综合癌症中心联盟公布的2005肿瘤诊断与治疗指南中就已不再推荐此种方法。由于多种原因，很多女性终生都没有接受过一次正规的乳房检查。
“适龄女性最好在肿块还未出现前就执行乳腺癌的预防计划，不要被动地等待医生来给出检查劝告”，庞达教授建议，35岁以下女性每年应接受一次乳腺的超声检查，因为此年龄段内的女性乳腺致密度高，钼靶X线难以穿透，观察不清。35岁以上的女性乳腺组织逐渐开始萎缩并被脂肪组织取代，钼靶X线照射效果好，准确率可达80%。
对于乳腺癌高危人群，如月经初潮年龄小于12岁或绝经年龄大于55岁者、第一胎生育年龄大于35岁或未生育、产后未哺乳者、家族有乳腺癌病人者，建议在定期乳腺X线检查的同时，结合每月一次的自我检查和定期的临床体检，一旦发现乳房有肿块，一定要尽快明确诊断。
当需要鉴别肿块是良性还是恶性时，医生往往会建议患者进行穿刺检查，但很多患者担心这种穿刺检查会很痛苦或有引起肿瘤细胞播散的风险，因此害怕甚至拒绝活检。对此，庞达教授解释道：“穿刺活检是确诊乳腺癌最可靠的手段，目前没有任何证据表明穿刺活检会导致肿瘤细胞的播散，对此不必有过分的担心与害怕。在国外，绝大部分的乳腺癌患者也都是通过穿刺活检而得到确诊的。”
根据世界卫生组织的意见，乳腺癌是一种可以通过早期诊断、早期治疗而大幅降低死亡率的癌症。如能早期确诊并及时治疗，其治愈率可高达95%。然而，由于传统的“癌症就是绝症”、“一旦被发现是癌症就活不了多久”的错误观念根深蒂固，使得许多乳腺癌患者不愿意确诊，或者确诊后也丧失了治疗的信心。也有些年轻的乳腺癌患者为了美丽而拒绝开刀，由此错过了最佳的治疗时机，还有些中老年妇女虽然发现乳房长有肿块，也预感到可能会是癌症，但是考虑到经济状况以及子女负担重，宁可忍受痛苦也不去就医和治疗。
对于这些情况，庞达教授表示：“乳腺癌如果能够早期确诊，尽早治疗，往往能取得很好的治疗效果，但是如果因为拖延而导致病情加重，往往后期治疗的费用会更高，治疗效果也较差，患者及其家属的负担会更重。对于那些爱美的女性朋友，目前有新的手术方式和整形技术，完全可以恢复女性的美丽和自信。”
他呼吁广大女性朋友一定不要隐瞒身体出现的异常情况，讳疾忌医，如能早期确诊，及时手术，就有望治愈，并能够回归社会，和常人一样的生活与工作，十年以上的生存率也很高，花费也最省。
