建安二十四年（公元219年）七月，趁孙权发兵攻合肥、曹操将部分兵马调往淮南作战之时，荆州守将关羽见时机难得，于是立即留糜芳守江陵、傅士仁守公安，他自己亲率主力大举进攻樊城。8月，襄樊连降暴雨，汉水猛涨，关羽乘“水淹七军”之机，率战船猛攻魏军，逼降于禁，阵斩庞德，数万曹军被俘。接着，关羽乘胜派兵围攻襄阳，一时间“威震华夏”，唬的曹操“几欲迁都以避其锋芒”。曹操稳下神后，派徐晃率部增援襄樊，又采纳司马懿之计，利用孙权和关羽的矛盾，派人对其晓以利害，撺掇孙权派兵从背后袭击关羽。孙权正担心关羽攻取襄樊后会染指整个荆州，于是答应派兵西上偷袭关羽。
正在关羽挥兵围攻樊城时，吴国大将吕蒙给孙权写来密信，认为偷袭荆州的绝佳时机已经到来，建议孙权公开调他回建业养病，使关羽放松对吴军的警惕与戒备，吴军则可乘虚袭夺南郡。孙权接信后果然公开召吕蒙回建业治病，私下里却与他秘密策划袭取荆州的作战方案。孙权任命足智多谋的书生陆逊做偏将军、右都督，接替吕蒙守陆口。陆逊一到任，立即写信恭维关羽，关羽被其美言给侃晕了，果然将后方的部分军队调去襄樊前线以为援军。此时，关羽因俘虏了于禁的数万人马，军粮难以为继，就强取东吴囤积在湘水以东的粮食供养降军。孙权以军粮被关羽抢夺为由，命吕蒙率部突袭江陵。
吕蒙率军进至寻阳，将精锐隐藏在大船中，命摇橹和把舵的士兵都换上白色的衣服，扮成商人模样，昼夜划船，溯江西上。船队抵达夏口（今武汉）后，吕蒙命蒋钦率水军逆汉水而上，阻止关羽荆州水军南下。船过巴丘（湖南岳阳）进入蜀境后，吴军出奇不意地将沿江岗哨全部袭占，使关羽耳目失灵，不知吴军西进。接着，他利用蜀将糜芳、傅士仁和主将关羽之间的矛盾，收降了二将，不费一兵一卒就占领了公安、江陵这两座军事重镇。陆逊则往西攻占夷陵、秭归，切断了关羽失败后西上逃往四川的退路，同时也遏制住了刘备发兵增援荆州的来路。
几乎就在同时，徐晃率曹魏援军赶到樊城，随即对关羽的部队发起反击，蜀军抵挡不住，关羽失利。关羽得知南郡已经失守的消息后，被迫率军南撤，曹军却不追赶，坐观吴、蜀相争，只想当那个最后得利的渔翁。11月，关羽心知兵败而势单力薄，不敢回军去夺江陵，只好率残部西走麦城（湖北当阳以东），准备取路回川。12月，关羽逃至章乡（当阳东北），却发现去路已被吴军截断，关羽、关平父子拼死搏杀，无奈寡不敌众，身经百战的关羽力战不支，被吴将潘璋部下无名小将马忠俘获 ，关氏父子后被孙权下令处死 。220年秋，蜀国上庸守将刘封和孟达不和，孟达献城投降曹魏，刘封回成都后被刘备“赐死”。至此，荆州全部被孙吴夺取，蜀汉在大巴山以东的领地全部沦陷。
221年，刘备亲率大军出三峡，大举伐吴，企图重新夺回荆州，同时为关羽复仇。次年，吴军大将陆逊用火攻大败刘备于夷陵，蜀军残部狼狈退回四川。至此，吴蜀争夺荆州的战争正式结束。在小说《三国演义》里，为夺回荆州立下大功的吴将吕蒙在关羽、关平父子死后不久就被关羽的英魂附体索命而死。而在正史《三国志》的记载中，吕蒙是病死的，殁年42岁。值得一提的是，他死在孙权吴宫的内殿里。因此，也有人说，吕蒙功高震主，为孙权所忌，遂被其下毒给害死了。
