1922年
6月，和赵世炎等组织旅欧中国少年共产党，负责宣传工作。
1923年
2月，旅欧中国少年共产党加入中国社会主义青年团，成为其“旅欧之部”，任书记。11月，国民党驻欧支部成立，当选为执行部总务科主任。
1924年
7月，奉调回国，9月抵广州。10月，任中共广东区委委员长兼宣传部长。11月，任黄埔军校政治部主任。
1925年
1月，出席中国共产党第四次全国代表大会。2月，在中共广东区委内改任常委兼军事部长，参与领导黄埔军校校军进行第一次东征。8月8日，和邓颖超结婚。9月，任国民革命军第一军政治部主任、第一军第一师党代表、东征军总政治部总主任，少将军衔。10月，参与领导第二次东征。11月，被任为广东东江各属行政委员。
1926年
2月，任第一军副党代表。3月，“中山舰事件”后，和毛泽东等主张反击蒋介石，未被采纳。12月，至上海，任中共中央组织部秘书兼中央军委委员。
1927年
2月，任中共上海区委军委书记。3月，领导上海工人第三次武装起义，任总指挥。“四一二”事变后，主张“迅速出师，直指南京”，“政治不宜再缓和妥协”。5月，在中国共产党第五次全国代表大会上当选为中央委员，在五届一中全会上当选为中央政治局委员。7月12日，任中共临时中央常委。8月1日，作为中共前敌委员会书记，领导南昌起义。
1928年
夏，筹备并出席中国共产党第六次全国代表大会，在会上作组织问题报告和军事报告，当选为中央委员。在六届一中全会上当选为中央政治局委员、常委。任常委秘书长兼中央组织部长。11月回到上海。此后相当一段时间内是中共中央工作的实际主持者。
1929年
8月，兼任中共中央军事部长。起草中央8月给红四军的指示信，口授并审定中央9月给红四军的指示信，阐明红军的任务、前途、战略、发展方向等，指出毛泽东仍应为红四军前委书记。
1930年
3月，离上海去莫斯科。7月，在联共第十六次代表大会上作报告。8月回上海。9月，和瞿秋白一起纠正李立三“左”倾冒险主义错误，主持召开中共六届三中全会。
1931年
1月，任中共中央军委书记。12月，到中央苏区首府瑞金，就任中共苏区中央局书记。
1932年
10月，任红一方面军总政治委员。
1933年
春，和朱德领导红军战胜国民党军队对中央苏区的第四次“围剿”。5月，任中国工农红军总政治委员兼红一方面军总政治委员。
1934年
2月，当选为中央革命军事委员会副主席。10月，参加长征。12月，在贵州黎平主持中共中央政治局会议，采纳毛泽东的意见，决定红军西渡乌江北上。
1935年
1月，出席在遵义召开的中共中央政治局扩大会议，支持毛泽东的正确主张。会议委托周恩来为指挥军事上下最后决心的负责者。6月，红一、四方面军会合后，在四川省懋功以北两河口召开的中共中央政治局会议上，代表中央提出红军应北上川陕甘创建根据地，得到会议一致通过。此后经过与张国焘的斗争，和毛泽东等率红一方面军主力于10月到达陕北苏区。
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