土地革命战争前期，周恩来以中共中央主要领导人、军事和组织部门主要负责人、苏区党和军队掌舵人之身，在中央苏区创建过程中起了十分重要的作用，做出了不可磨灭的重大贡献。具体表现在以下五个方面：
其一，在率领南昌起义军南下广东途中，根据变化了(或新了解到的)实际情况，修正党的方针政策和军事行动，并且沿途进行革命宣传，培养革命力量，为日后赣南、闽西、粤东苏区的建立，打下了多方面的基础。
1927年8月1日，中国共产党领导发动了南昌起义。起义胜利后，按照中央预定计划，周恩来以中共南昌起义前委书记职，率领起义军撤离南昌，南下广东。行前，周恩来在经手改定的《中央委员宣言》中，①
号召一切革命力量共同努力，为获得一个新根据地，解决土地问题，反对帝国主义、封建势力和一切新旧军阀而斗争。他主张部队南下选择走国民党兵力较为薄弱且可尽快与农民运动发达的东江取得联系，由赣东经寻乌直取东江的路线。他还找来当地党的负责人，向他们了解江西各县农民运动发展的状况，特别是南下沿途各地的农运状况、地方反动武装和封建宗族势力状况，以及沿途居民数量、风俗习惯等。毫无疑问，周恩来所做的这些事情，对他日后正确认识、判断、处理中央苏区的各种问题，做了一定的思想准备。
尽管南昌起义军在酷暑下行军，而且时时受到疾病、缺饷、敌对势力骚扰等威胁，以周恩来为首的前委仍然不忘通过标语、口号、传单、集会、演剧等各种形式，向沿途群众宣传南昌起义的意义、中国共产党的主张，揭露蒋介石为代表的国民党反动派背叛革命、屠杀工农的罪行，号召人民起来实行土地革命。8月12日，起义军进抵宜黄。周恩来又指示革命委员会属下的总政治部起草《土地革命宣传大纲》，油印分发。
8月25日，起义军在瑞金壬田同敌钱大钧部遭遇，打了南下以来的第一个大胜仗。之后，又以瑞金为大本营发起会昌战斗，将钱大钧部主力完全击破。瑞金、会昌战斗的胜利，打击了反动军队的嚣张气焰，锻炼了新生的人民军队，扩大了南昌起义的影响。与此同时，解除了起义军南下的后顾之忧，为起义军领导机关议决、调整一系列政策策略，赢得了时间与空间。从9月3日起，以周恩来为首的中共南昌起义前委和以他为核心的革命委员会军事参谋团，在瑞金城连续召开会议，根据情况变化和新的认识，分别对革命政权的性质，土地、劳动保护和财政政策，以及行军路线等问题，进行了详细讨论，并作出了一系列带根本性改变的决定。主要有：从根本上改变政权性质，建立以无产阶级领导的、联合贫苦小资产阶级的工农政权;改“没收200亩以上的大地主的土地”为“没收土地不加亩数的限制”;完全抛弃旧的提款、派款、借款政策，实行“征发”和“没收”地主劣绅钱粮以供军用的新财政政策，真正把财政负担从贫苦工农转移到富有阶级身上。针对原定军事计划有完全泄密危险等新情况，前委和军事参谋团还研究决定放弃原定由会昌经寻乌入东江的路线，改道长汀、上杭入东江。瑞金会议所取得的各项成果，为土地革命战争的兴起与发展，作了政策、策略、组织、军事等方面的探索与准备，也为日后中央革命根据地的创建开了先河。
在瑞金期间，前委不仅在起义军中发展了一批新党员(贺龙、郭沫若、彭泽民均在瑞金入党)，而且指导建立了瑞金的第一个中共支部——绵江中学党支部。起义军领导机关通过公审斗争在当地民愤极大的土豪劣绅，没收其不义之财分给贫苦工农，以及在九堡、谢坊打土豪、分田地，进行了土地革命的初次实践。所有这些(还有在长汀、上杭、峰市等地的活动)，都对以赣南、闽西、粤东为基本地域的中央苏区的创建，播撒了革命种籽，准备了有利条件。
其二，正确地主导解决了红四军的党内争端，支持了毛泽东的建军思想、建军原则及其对红四军的领导;为古田会议的顺利召开并取得积极成果，进而为红一方面军的茁壮成长和中央苏区的迅速扩大，创造了条件。
中共六大以后，周恩来作为中央政治局常委分管军事工作，并兼任军事部长。他极其重视苏区和红军问题，中央讨论此类问题，大多由他提出。
在全国红军中，最重要的无疑是毛泽东、朱德、陈毅率领的红四军。一段时间，红四军领导内部在建军思想和建军原则上发生了分歧，毛、朱对一些问题的看法也不尽一致。尤其是党和军队的关系问题的争论发展得十分严重，导致毛泽东离开红四军主要领导岗位，红四军面临前所未有的严重危机。周恩来受中央委托，起草了一封致红四军前委的指示信，于1929年8月21日发出。信中指出，“红军不仅是战斗的组织，而且更具有宣传和政治的作用”，目前环境中红军“必须采取比较集权制”，党的书记多负责任“绝对不是家长制”，而事事“要拿到支部去讨论去解决——这是极端民主化的主张”。信中批评红四军七大侧重于解决内部纷争是不正确的;在军中党员农民占多数的情况下，“要多使之受到无产阶级的教育”，“趋于党的一致”。指示信最后说，毛、朱两同志应“一致地努力工作”。
是年8月下旬，陈毅代表红四军来到上海，向中央报告工作。周恩来受中央委托，召集由他和陈毅、李立三组成的委员会，负责起草对红四军工作的指示文件。周恩来研究过相关材料后，对红四军七大和前委扩大会议在处置红四军领导内部分歧问题上的缺点，提出了中肯批评，并且指示：朱、毛两人仍留前委工作，毛泽东应仍为前委书记，并须使红四军全体同志了解和接受。
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