一种细胞变成各种性状和功能不相同的细胞，称细胞分化。细胞分化的本质就是基因的选择性表达，由于细胞分化机制非常复杂，至今还是个谜，因此，细胞的分化机制被列为十大未解之谜。下面以肝细胞为例来说明细胞分化的基因调控机制。
Killary和Fournier(1984)对大鼠肝癌细胞与小鼠成纤维细胞的融合进行一系列分离和鉴定后发现，5种肝分化特性的熄灭同成纤维细胞的8、9、10、11和13号常染色体的持留密切相关。接着，他们又进一步通过大鼠肝癌细胞与仅含一条小鼠或人染色体的微细胞的融合证明，只有保留小鼠11号或人17号染色体的杂种克隆，其肝特异性酪氨酸转氨酶活性及mRNA才会熄灭，而其他4种肝分化特性照样表达。若此时再通过反选择将小鼠11号染色体除去，酪氨酸转氨酶活性又会重新表达。于是他们认为，在小鼠11号及人17号染色体上存在着负责反式调节肝特异性酪氨酸转氨酶表达的组织特异性熄灭因子（Tse-1)的遗传位点。
Petit(1986)将大鼠肝癌细胞与小鼠成纤维细胞的微细胞融合形成的微细胞杂种，进一步用于白蛋白基因的组织特异性表达的研究。结果表明，肝特异性白蛋白合成的熄灭同小鼠成纤维细胞的一条等臂染色体（M1)的存在直接相关。而且，由此染色体上的特定位点编码的“白蛋白熄灭因子”对大鼠白蛋白基因的作用，经用含有位于白蛋白基因上游的顺式作用顺序的重组质粒转染证明，也呈负控制方式［焦瑞身，等编著.细胞工程，化学工业出版社，1989年11月第1版，327-328.］。
综上所述，同一物种的各种体细胞都会表达各种熄灭因子，以抑制各种组织特异性基因的同时表达，因此，细胞分化就是多种组织特异性熄灭因子基因的选择性沉默，如肝细胞中的白蛋白熄灭因子基因的沉默，肝细胞才能合成白蛋白。肝特异性酪氨酸转氨酶熄灭因子基因的沉默，肝细胞才能合成肝特异性酪氨酸转氨酶。但是，肝细胞有很多种特异性蛋白，就需要很多种相应的熄灭因子基因各自独立沉默，才能让很多种肝细胞的特异性蛋白基因表达。
熄灭因子属于负调控因子，相反，转录因子属于正调控因子。实际问题更复杂，如白蛋白基因的转录也需要正调控因子，促使白蛋白基因转录的正调控因子基因也有可能有沉默它的熄灭因子。为了简化模型，这里不讨论了。
如果考虑到奥卡姆剃刀原理，在肝细胞分化模型中，控制肝细胞基因表达谱最好方式是只有1个（或少数）“肝细胞性状总控基因”，这个总控基因表达合成1种能够抑制肝细胞的N种特异性熄灭因子基因转录的蛋白质或小RNA。
DNA甲基化修饰能够调控基因表达，通常来说，非甲基化的DNA能够表达，而甲基化的DNA会抑制基因表达。DNA甲基化可以分为稳定性与不稳定性的两种甲基化：
稳定性的甲基化，基于CRISPR的表观遗传编辑技术：CRISPRoff能够让目标DNA甲基化，甲基化的DNA能够保持长期稳定，经得住多达450代的细胞分裂，而且在iPSC中引入CRISPRoff，并诱导其分化为神经元细胞，分化后的细胞仍然保留了目标基因的表达水平降低效果[Nuñez JK, Chen J, Pommier GC, et al. Genome-wide programmable transcriptional memory by CRISPR-based epigenome editing[J]. Cell. 2021,184(9):2503-2519.e17. doi: 10.1016/j.cell.2021.03.025]。因此，细胞分化基因选择性表达的根本原因，有可能是DNA的选择性地稳定性甲基化。
不稳定性的甲基化，例如，低温胁迫导致金鱼草(Antirrhinum majus)的转座子Tam3序列的甲基化水平下降，且这种变化在一个世代内能可逆地响应温度变化[Hashida S, Kitamura K, Mikami T, et al. Temperature shift coordinately changes the activity and the methylation state of transposon Tam3 in Antirrhinum majus[J]. Plant Physiology, 2003, 132(3): 1207-1216.]。渗透胁迫和盐胁迫诱导烟草(Nicotiana tabacum)异染色质的2个位点发生超甲基化，当胁迫移除后部分可逆地去甲基化[Kovar A, Koukalova B, Bezde M, et al. Hypermethylation of tobacco heterochromatic loci in response to osmotic stress[J]. Theoretical and Applied Genetics, 1997, 95(1-2): 301-306.]。干早胁迫诱导水稻DNA甲基化水平发生变化,复水后有70%回复到初始状态[Wang W S, Pan Y J, Zhao X Q, et al. Drought-induced site-specific DNA methylation and its association with drought tolerance in rice (Oryza sativa L.)[J]. Journal of experimental botany, 2010: erq391.]。
不稳定的DNA甲基化具有较强的可逆性，经常处于甲基化与去甲基化状态。例如，某基因缺乏转录因子就会很少表达，而很少表达就容易甲基化，而高甲基化的DNA组蛋白很容易缺乏乙酰化修饰。也就是说，DNA甲基化了就会招募组蛋白去乙酰化酶，使与高甲基化DNA结合的组蛋白保持低乙酰化。某个基因很难转录不是因为DNA高甲基化了，而是因为很少转录才导致高甲基化。依据是让高甲基化的DNA组蛋白乙酰化，基因就会开始转录。因此，转录因子才是调控DNA甲基化水平和组蛋白乙酰化水平的总司令。
要使某个基因表达，必须要降低它的DNA甲基化水平。那么，转录因子是如何降低相应基因的DNA甲基化水平的？
在20世纪90年代，我国童坦君院士在肽类生长因子信号传递方面提出了生长因子干预原癌基因转录因子及DNA甲基化的设想。他领导的研究组揭示表皮生长因子（EGF）是一种转录因子，具有降低某些原癌基因甲基化、促进染色质蛋白激酶的活性，使某些原癌基因特异结合蛋白增多等作用[童坦君、李刚，生物化学[M]，北京大学医学出版社，2005（第一版），2009（第二版）.]。
长非编码RNA是一种反义RNA（antisense lncRNA），通常是由编码蛋白质的基因的反义链转录的，并与该基因的mRNA存在序列重叠。占70%的基因均有反义lncRNA。反义lncRNA的转录往往与其基因的正义链转录存在相关性。反义lncRNA的转录时，会使该位点的DNA被DNA去甲基化酶TET3识别，从而清除掉该位点的甲基化修饰。因此，反义lncRNA的转录，会造成该位点DNA去甲基化的发生，从而促进该基因的表达。
由于果蝇和双翅目昆虫中的DNA很少或没有发生甲基化。以及大部分种类的线虫的DNA也没有甲基化。还有，笔者在思考为什么都拥有甲胎蛋白基因的肝细胞和皮肤细胞，只有肝细胞能表达甲胎蛋白，而皮肤细胞始终不表达甲胎蛋白？通常认为，皮肤细胞中的甲胎蛋白基因甲基化了，笔者查了一下发现颠覆三观，肝细胞甲胎蛋白基因有甲基化，而成纤维细胞甲胎蛋白基因没有甲基化（王玮，2006），说明细胞分化过程的基因调控并非是由甲基化主导。那么，造成肝细胞分化后基因的选择性表达的根本原因，可能是DNA稳定性甲基化，也可能是先改变了肝细胞性状总控基因的DNA，比如改变基因调节区中某些沉默子等DNA序列或重复次数或插入转座子等元件或扩增基因，从而启动或增加肝细胞性状总控基因的表达，然后由总控基因表达的转录因子调控更多的DNA不稳定性的甲基化。-黄必录，原创。
