为了健康长寿，我国在六七十年代曾经盛行过打鸡血。近年来，又出现了打年轻人的血液或血浆，以及打年轻细胞的外泌体，打衰老细胞清除剂。这些方法真的能够延年益寿吗？笔者认为恰恰相反。
有人把老麻雀与幼麻雀腹腔缝合起来，让两者的体液互相交流，称为“异种共生”，过一段时间后发现，小麻雀迅速衰老了[1]。于是有人猜想，老年动物会不会因为在年轻的血液（包括体液，外泌体）的滋润下而产生返老还童的效果？为此，2005年，Conboy等[2]用“异种共生”的方法，将两只小鼠的血液循环系统连接起来，发现“年轻小鼠”的血液能使“年老小鼠”衰老的干细胞重新拥有分裂能力，并且他们用了5周的时间观察到了年老小鼠的肌肉组织和肝细胞的再生。
然而，加州伯克利大学的副教授Irina Conboy[3]的研究表明，年轻的血液逆转衰老的效果非常有限，反而使年轻的小鼠衰老了很多。
还有，1962年，Krohn把680天和74天小鼠的皮肤移植到74天宿主小鼠身上，老年小鼠皮肤在年轻小鼠身上经过200天后坏死。而年轻小鼠的皮肤维持到300天也坏死了。存活时间最长的老年小鼠皮肤，存活时间也只有880天。由于小鼠的寿命为2~3年，因此，移植的小鼠皮肤寿命并没有超过小鼠个体的寿命；1967年，Horton把32月龄的小鼠皮肤移植到3月龄宿主小鼠中，移植的皮肤恢复了生机，存活时间超过4年。1971年，Young把26月龄和3月龄小鼠的乳房组织移植到3月龄小鼠的乳房相对的两侧部位，可以连续移植5次。而把26月龄和3月龄小鼠乳房组织移植到26月龄小鼠乳房的相对两侧，两者都长不好。丹尼尔从1968年开始连续5年把小鼠乳房上皮组织移植到宿主小鼠的乳房上，当宿主小鼠变老时再把此上皮组织移植到年轻宿主小鼠中，经过7次顺序移植，移植的上皮组织才皱缩坏死。但是，如果每次移植间隔是3个月，移植的组织寿命为2年，若移植间隔为1年，移植组织寿命为6年，寿命相当于小鼠个体的一倍[4]。
很明显，小鼠移植组织的寿命超过了小鼠个体的寿命。是不是衰老的小鼠组织细胞，在年轻的宿主小鼠的血液滋润下发生了返老还童？笔者认为不是，而是年轻小鼠的成体干细胞归巢整合入衰老小鼠的移植组织中，从而导致衰老的移植组织寿命的延长。因为邓为民等[5]研究发现，小鼠的骨髓间充质干细胞能够归巢整合到皮肤组织中，分化为皮肤干细胞和皮肤组织。还有，培养的90岁人皮肤的成纤维细胞还可倍增20~40次（Martin等人，1970），因此换个年轻的宿主就能继续完成剩余分裂。
年轻的造血干细胞移植到年轻的宿主中，待宿主衰老后取出再移植到另一个年轻的宿主中，第二次移植的效率就会出现了实质性的降低（Spangrude等人，1995)，这也说明了，衰老的成体干细胞，在年轻的宿主血液滋润下也不会发生返老还童。
既然年轻小鼠的成体干细胞能够归巢整合到衰老小鼠的移植组织中，为什么移植组织寿命不会无限延长？笔者认为，由于每一次移植都会整合入不同小鼠的成体干细胞，虽然都是近交系的小鼠，但是每一次基因都会有一点差异，因此，经过几次移植，差异会越来越大，使积累的差异终于能够让免疫系统达到准确识别并杀死移植组织的程度。
染色体中的基因组相当于计算机中的数据库，而端粒相当于数据库的索引，这样，端粒就成了驱动基因程序的时序驱动器，和计算机硬盘中的驱动器相当[6]。因此，在青春期过后，端粒缩短会让引起老年病的基因表达上调，而且不同的人基因不同和端粒缩短速率不同，因而表达时间早晚和表达剂量都不同，这是有的人活80岁，有的人活120岁的原因。例如，面肩肱型肌营养不良症（FSHD）是一种遗传性的肌肉疾病，DUX4的表达是发病的主要原因，DUX4是一种离端粒1000kb远的基因，年轻人DUX4沉默着。2013年，德克萨斯大学达拉斯西南医学中心的Guido Stadler说，端粒越短，DUX4表达活性越强，随着端粒逐渐缩短，DUX4表达活性最多上升10倍。
由于年轻的血液能够刺激细胞进入增殖状态，因此才产生了返老还童的表现。但是，这种返老还童的表现是靠透支端粒换来的，因为成体细胞中的端粒酶并不能有效延长端粒，人类细胞每分裂一次，端粒会缩短掉50~200bp，而端粒酶最多只能延伸端粒15bp，入不敷出。已发现，过度清除衰老细胞会加速成体干细胞的衰老，导致肺部组织纤维化（这就是清除衰老细胞，目前还没有能够延长正常衰老小鼠的寿命，而只能延长早衰模型小鼠寿命的原因）。这是因为，组织中的衰老细胞被清除后，会诱导组织附近的成体干细胞进入增殖状态，并分化成相应的组织细胞来填补上去。因此，输入年轻血液或血浆和清除衰老细胞的抗衰老疗法，实际上是加速了衰老。2010年08月《自然》杂志发表的文章说，给小鼠注射生长激素会促进间充质干细胞和造血干细胞增殖。因此，用生长激素抗衰老，实际上也是加速了衰老。而小鼠的生长激素受体基因敲除实验显示，其寿命延长了2/3。SIRT6缺失会促进造血干细胞增殖而加速衰老(Wang 等人，2016)。
细胞在越年轻的微环境中，端粒缩短速率可能会越大。例如，Iwana等[7]检测了正常人体的外周血细胞的端粒长度，发现4~39岁时端粒每年平均减少84bp，40岁以后是41bp；Robertson等对1～96岁正常人的外周血（包括脐血）中性粒细胞和T淋巴细胞的端粒长度进行测定发现，出生后第一年有较快速的端粒缩短，约700bp／年，以后逐年下降为31bp／年；人胎盘间充质干细胞离体培养传代过程，每次细胞分裂端粒缩短500bp，一般认为离体培养超过第６代的间充质干细胞不能用于临床实验[8]。暗示，衰老血液或衰老细胞也许能通过抑制细胞增殖来延缓个体的衰老。
外泌体是细胞分泌的含有蛋白质和RNA等物质的囊泡，近年来有人认为注射外泌体能够延年益寿。在年轻的骨髓中含有年轻的间充质干细胞，那么，年轻的间充质干细胞产生的外泌体能不能阻止骨髓衰老？答案是不能。因为随着时间的推移，骨髓照样衰老无误。由于年轻细胞产生的外泌体可能会刺激细胞进入增殖状态，因此有可能会加速端粒缩短和衰老，例如，癌细胞的年龄或者说年轻度和胚胎细胞差不多，分裂非常频繁，因此，癌细胞会通过旁分泌加速附近非癌变细胞的衰老[9]。
造血干细胞植入胚胎，在胚胎的年轻微环境中也能表现出返老还童状态，但不一定是真正的返老还童，因为东京大学的岩间厚志教授发现，将衰老的造血干细胞植入年轻的骨髓中，年轻的骨髓虽然能够将干细胞的整个转录组和基因表达状态逆转回年轻状态，但这种“返老还童”其实只是一种假象，他们发现，这些干细胞的DNA甲基化模式并没有发生任何改变，他们的再生能力以及对损伤的修复功能依然停留在了衰老的状态[10]。
细胞只有处于增殖状态才有端粒酶活性，因此，端粒酶活性越高就意味着细胞增殖越频繁，端粒缩短也越快。例如，中国人每年端粒平均缩短是35bp，而遗传性贫血端粒酶活性比正常人高4.8倍，端粒每年缩短247bp。
胚胎早期产生的记忆T细胞，寿命与人体相当。那么，记忆T细胞为什么会长寿？原来，雷帕霉素靶蛋白mTORC1在成熟的T细胞分裂生成的两个子细胞中呈不对称分布。其中，mTORC1含量高的子细胞后来发育成为了效应T细胞，而含量低的子细胞则将成为记忆T细胞。这两种细胞间mTORC1含量的差异一般在2~10倍之间[11]。雷帕霉素延长动物寿命的机制，也是通过抑制mTOR而抑制细胞增殖。但是，过度抑制细胞增殖也会导致白细胞数量下降，从而降低免疫功能，以及影响到口腔粘膜细胞的更新。
综上所述，大部分能够刺激细胞增殖的抗衰老方法，实际上是加速了衰老。但在老年动物身上实施，能够让衰老的细胞充分发挥剩余的分裂潜能和代谢潜能，因而也会延长老年动物的寿命。而要让年轻的动物的寿命延长，则要尽量降低细胞增殖。也就是说，延长寿命的主要方法，还是让组织中的成体干细胞处于休眠的“静息状态”，而非活跃的“增殖状态”。-原创：黄必录
参考文献
[1] 蒋松柏，里兆云.长寿的猜想与探讨[M].上海：复旦大学出版社，1994：72.
[2] Conboy I M, Conboy M J, Wagers A J, et al. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment[J]. Nature, 2005, 433(7027): 760-764.
[3] Rebo J,Mehdipour M,Gathwala T,et al. A single heterochronic blood exchange reveals rapid inhibition of multiple tissues by old blood[J]. Nature Communications, 2016; 7: 13363. DOI:10.1038/NCOMMS13363
[4] 蒋松柏，里兆云.长寿的猜想与探讨[M].上海：复旦大学出版社，1994：63-64.
[5] 邓为民，李长兴，廖联明，等.成体骨髓源多能间充质干细胞体内分化皮肤干细胞和皮肤组织[J].细胞生物学杂志，2003，25（2）：98-104.
[6] 黄必录.细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说[J]. 医学争鸣，2021，12（3）：15–21.
DOI:10.13276/j.issn.1674-8913.2021.02.001
[7] Iwarma H，Ohyashiki k,Ohyashiki JH.Telomeric length and telomerase activity vary with age in peripheral blood cells obtained from normal individuals[J]. Hum Genet,1998,102(4):397-402.
[8] 蔡婷，王珊，吴耀炯.人间充质干细胞体外扩增培养过程中衰老研究.云南大学学报（自然科学版），2015,37（S1）：92-95.
[9] Abdul-Aziz AM, Sun Y, Hellmich C, et al.Acute myeloid leukemia induces protumoral p16INK4a-driven senescence in the bone marrow microenvironment[J]. Blood. 2019,133(5):446-456.
[10] https://rupress.org/jem/article-abstract/218/3/e20192283/211561/Limited-rejuvenation-of-aged-hematopoietic-stem?redirectedFrom=fulltext
[11] http://news.bioon.com/article/6685716.html
