公元530年，此时志大才疏的查士丁尼大帝正在谋划着一个宏伟的计划，那就是“罗马一统大计”。他准备用多年所积攒下来的财政盈余组建一个足以占领整个地中海西部的庞大军队。然而来自东方的萨珊波斯人却并不配合他的这一构想。波斯的卡瓦德派出了军队去攻击叙利亚的部队，这迫使查士丁暂停了自己的计划来防御帝国东部的入侵，并且派出了他麾下最得力的战将贝利萨留。
经过了第一年的初步交锋，拜占庭军队在达拉城下击败了一支步骑兵完整的波斯军队。然而，当他们准备见好就收时，第二支波斯军队又不期而至。显然，波斯并不准备空手而回，烙下战争失败的恶名。
但贝利萨留可以使用的部队却非常有限。因为查士丁尼的西方优先战略，他在前一年只能带着不足30000人的部队和40000波斯人硬扛。现在，各类伤亡与分兵驻守，进一步削弱了拜占庭名将的野战部队。吝啬的查士丁尼却不愿意动用自己准备西征的军力。所以，前线部队只能调遣和招募了部分吕卡尼亚步兵与阿拉伯骑兵。
萨珊波斯在前一年的战斗中损兵折将，但依然保有再战的动员能力。大将阿泽斯的部队，舍弃了战斗力有限的美索不达米亚征召步兵，改用机动力更强的全骑兵阵容出战。尽管帝国中最精锐的不死军没有随行，但由地方封建贵族构成的骑兵军团，才是萨珊人立足西亚与中亚世界的资本。他们同样也在两河流域周边，募集了部分阿拉伯同盟军骑兵做补充。
为了发挥机动优势，并造成出其不意的效果，萨珊人还特意改变了进军路线。他们放弃了以往直扑叙利亚首府安条克的路线，而是要从更南面位置渡过幼发拉底河。这样就可以绕过了拜占庭军队控制的几个边境城市。得到消息的贝利萨留，留下大量步兵防御达拉城，率军向西追赶波斯骑兵。
公元531年4月19日，两军终于在卡里尼库姆城外相遇。贝利萨留对自己的军队缺乏信心，只想用对峙逼迫后勤较差的波斯人首先离开。因为当时的帝国军队，早已不复当年的罗马军团之勇。大部分步兵都按照小规模单位，分配在不同地方驻扎。骑兵也来自不同地区的机动军团，缺乏有效配合。这就让任何指挥官都非常头疼于随时变化的士兵来源。一些地方军官不仅不会说日益衰微的拉丁语，连通行的希腊语都说不利索。不同地方的士兵之间也差异很大，简直不像是同一军事系统内的分支。
然而，拜占庭的杂牌军们虽然怯于硬仗，还是对战胜后的劫掠有浓厚兴趣。自从前一年的达拉之战后，他们普遍轻视波斯人的战斗力。对于指挥他们的贝利萨留，还带有一份迷信。因而，下降军官们不断为自己的士兵请缨，坚决逼迫统帅将他们拉上战场。
于是，贝利萨留在万般无奈下，布置了自己的战阵。他将全军部署在幼发拉底河边，用河道掩护全军的左侧。在靠近河岸的位置，是8000人左右的拜占庭步兵。大部分都是装备长矛、盾牌和轻便盔甲的方阵部队。弓箭手则在前后两线之间作为散兵作战。他们的右侧是贝利萨留亲自指挥的主力骑兵，包括模仿波斯和伊朗系牧民建立的具装重骑兵与轻装弓骑兵。甚至还有长期为帝国服役的匈人后裔。再右侧是2000来自吕卡尼亚的地方步兵。这些人的装备、训练和士气都比省级野战军要来的更差。右翼最顶端是5000加萨尼德王国的阿拉伯同盟骑兵。他们中只有少数人有重装军备。
这样，贝利萨留希望用手里的20000兵力，去对付数量与之相当的敌军。通过步兵建立的两翼阵地，为精锐骑兵提供合适的作战环境。弱侧位置则交给阿拉伯同盟军负责牵制任务。
阿泽斯的全骑兵大军，也拥有约20000的数量。他将5000名来自拉赫米王国的阿拉伯骑兵，部署在左翼的最外围。他们的任务就对付拜占庭军队里的阿拉伯人。余下的15000名封建征召部队，则又分为三个分队使用。每个分队都由同省的地方领主指挥，大部分骑兵都装备有必备的盔甲。由于他们都是萨珊军队改革的产物，连普通弓骑兵都配有锁子甲护体。尽管不像国王的不死军那么武装到牙齿，但重骑兵也同时装备了锁子甲和鳞甲，并给前排战士的坐骑也准备了马甲。不少人还手里都有致命的复合弓。这也是萨珊波斯骑兵，战斗力日益强劲的原因。
波斯人对自己的部队也充满信心。除了阿拉伯附庸外，这支部队都由波斯或进行波斯式改革的地方贵族构成。剔除了不善战的征召步兵，也不使用战力不可靠的阿尔巴尼亚人或贵霜人。
因此，萨珊的骑兵主动开启了战役。他们的骑兵不断策马逼近拜占庭的队伍，射出手中的箭矢，压制了贝利萨留一边的火力。拜占庭步兵中的弓箭手比例有限，而且往往轻装出战，队形也较为松散。面对萨珊人强于以往的密集火力，只能躲在重步兵阵线背后抛射。但对手不仅大分部配备护甲，还可以在返身离开时再射出一轮回马箭。若非有重步兵的密集盾墙保护，他们早已死伤惨重。
贝利萨留的骑兵则不至于如此被动。两个世纪来，帝国的骑兵都在不断模仿东方对手。但他们中的大部分还是按照旧思路组建的。负责近战的重骑兵装备很好，甚至也有比肩波斯不死军的全套具装。但普通弓骑兵则没有什么好的保护措施，容易在对射中遭受伤害。至于各为其主的阿拉伯人，就更是在进行出工不出力的表演。
眼看战斗将在漫无目的中结束，阿泽斯开始对自己的部署进行调整。利用骑兵前出的吸引力，以及战马掀起的漫天沙尘，他将中路的很多骑兵偷偷调往左翼。这些人在毫无干扰的情况下，从全军的身后完成机动。通过占据一处高地，几乎可以俯览整个战场。拜占庭军队却对此一无所知。贝利萨留本人位于全军偏左位置，更不可能注意到这个变化。
当波斯人和罗马人，几乎同时用完手中的箭矢，阿泽斯立即下令全军突击。这个做法也和过去的波斯军队不同。拜占庭一边以为战斗会在第二天继续，不想对手在看似疲惫之际又突然发难。结果，斗志最为薄弱的加萨尼德阿拉伯人，几乎没有认真抵抗就选择逃跑。阿泽斯调往右翼的精锐骑兵，和拉赫米同盟一起，迅速席卷了整个战场外围。
接着，战斗力羸弱的吕卡尼亚步兵也出现动摇。这些人原本只是防御山区的地方民团，缺乏应付大规模披甲骑兵的经验。在右侧位置出现漏洞后，也主动开始后撤。又因为训练水平较差，便将应有的后撤发展为溃逃。他们的离开，也将贝利萨留直属部队的侧翼暴露给了波斯人。后者根本没有时间做任何调整。
阿泽斯在左翼进展顺利的同时，也在正面死死牵制了贝利萨留的全部拜占庭步骑兵。配备锁子甲和头盔的弓骑兵，在箭矢耗尽后也加入了冲锋，让波斯骑兵分队的实际兵力多余拜占庭人的旧式编组。就连见多识广的贝利萨留本人，也对此一筹莫展。他一贯偏爱的匈人骑兵，在作战模式上更接近波斯人。却也架不住装备和数量劣势，慢慢丢失原来的阵地。唯有侧翼还比较安全的步兵，用方阵扛住了波斯人的攻势。但具装骑兵带来的震撼与损失，又让二线部队早早的上前填补缺口。这样，拜占庭全军也就不再有预备队可以救急。
激战中，波斯人很快就获得了成功。左翼的巨大优势，将拜占庭部队集体压向了幼发拉底河的河道。一些骑兵在包围圈建立前，拼死冲了出去。但其他人就无此幸运。他们很快就被万名骑兵合围，还被身后的河道拦住去路。野战军的步兵们，在贝利萨留指挥下构成了临时的空心方阵，进行最后的垂死挣扎。人马疲惫的波斯军队，在这个阶段遭遇了开战以来的最大损失。以至于阿泽斯一度下令停止进攻。
贝利萨留意识到自己的战败，也清楚士兵们在激战一天后无法继续长久坚持。于是，这位查士丁尼麾下的顶级将星，找来预备好的船只离开阵地。部分拜占庭人，也在稍微通过数量有限的船只撤离。但更多士兵已经被同僚的撤退摧垮士气。当波斯人完成小歇，再次准备进攻时，帝国的全军彻底崩溃。大部分人在波斯骑兵杀到前，跳入幼发拉底河逃命。失控的场面让胆小的人相互踩踏，也让留下的勇士孤立无援。
最终，大部分拜占庭士兵死于波斯人的追杀与湍急的水流。贝利萨留和少量残兵后撤，失去了拱卫叙利亚的能力。好在波斯人也觉得损失太大，不想继续深入敌境。卡利尼库姆战役，就成为了双方休战前的最后一搏。
公元532年，双方达成和平协议，拜占庭帝国被迫每年向萨珊波斯缴纳贡金。但查士丁尼对此却并不在意。他迫不及待的将贝利萨留从叙利亚召回，让他率领准备已久的大军去进攻西方。这场旷日持久的鏖战，将从西西里岛燃烧到北非的迦太基，再向北蹂躏整个意大利半岛。而皇帝若是分出其中一半的资源在东方，可能已经将波斯人赶回底格里斯河以东。
打着收复故土名义的拜占庭军队，所到之处都是一片狼藉。贝利萨留吸取了东方战场的教训，用大量重新编组的混合骑兵去对付认可君士坦丁堡权威的西部藩属。他的部下不仅带去了战火与仇杀，也带去了军队长期集结造成的瘟疫。在公共设施惨遭破坏的城镇，更多人因细菌而死于非命。
最后，拜占庭自己的领地内都疾病横行。为帝国梦操碎了心的查士丁尼，也没有逃过死神的终极制裁。随他一同而去的，不仅是拜占庭帝国的财政，还有从蛮族入侵中恢复繁荣的地中海世界。
