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屠呦呦经历190次失败提取“青蒿素”是个啥

呦呦为何85岁才拿到诺贝尔奖

据诺贝尔奖官网消息,中国女科学家屠呦呦等3人获得今年的诺贝尔生理学或医学奖。屠呦呦是首位获得诺奖科学类奖项中国人。85岁的屠呦呦与另外两名美日科学家William C. Campbell、Satoshi mura分享今年的诺贝尔生理学或医学奖。屠呦呦多年从事中药和中西药结合研究,突出贡献是创制新型抗疟药—青蒿素和双氢青蒿素。

  据法晚记者了解,屠呦呦生于1930年12月30日生,是我国著名的药学家,中国中医研究院终身研究员兼首席研究员,青蒿素研究开发中心主任。1980年聘为硕士生导师,2001年聘为博士生导师。多年从事中药和中西药结合研究,突出贡献是创制新型抗疟药—青蒿素和双氢青蒿素。

  

  2011年9月,获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。该奖项的颁奖词写道:“屠呦呦的这一发现,缓解了亿万人的疼痛和苦恼,在100多个国家拯救了无数人的生命,尤其是儿童的生命。”

  据世卫组织2009年的统计数据,世界上约有2.5亿人感染疟疾,将近100万人因感染疟原虫而死亡,如果没有屠呦呦发现的青蒿素,那么2.5亿疟疾感染者中将有更多的人无法幸存下来。

  拉斯克基金媒体负责人此前接受法晚记者采访时评价称:“屠呦呦教授是一个很优雅的人,总是保持笑容。她领导的团队将一种古老的中医疗法转化为最强有力的抗疟疾药,使现代技术与传统中医师们留下的遗产相结合,将其中最宝贵的内容带入21世纪。”

  美国主流媒体也曾对屠呦呦的研究成果予以高度评价。《纽约时报》援引世界卫生组织的评论说,这种药物是消灭这种疾病的“首要疗法”。

  屠呦呦课题组搜集了808味可能抗疟的中药,1971年10月4日,经历了多次失败后,在实验室里,屠呦呦终于成功提取到青蒿中性提取物,获得对鼠疟、猴疟疟原虫100%的抑制率。

  人物:我只是一个普通的植物化学研究人员

  2011年,屠呦呦接受了美国《临床研究期刊》的专访,她表示,在经过了那么多次的失败之后,当时自己都怀疑路子是不是走对了,当发现青蒿素正是疟疾克星的时候,那种激动的心情也是难以表述的。

  屠呦呦称,自己只是一个普通的植物化学研究人员,但作为一个在中国医药学宝库中有所发现,并为国际科学界所认可的中国科学家,她为此感到自豪。

  诺贝尔医学奖得主约瑟夫·戈尔斯坦曾说,“生物医学的发展主要通过两种不同的途径,一是发现,二是发明创造。”屠呦呦表示,“很荣幸,这两条路我都走了”。

  因为没有博士学位、留洋背景和院士头衔,屠呦呦被戏称为“三无”科学家。据了解,前些年屠呦呦曾几次被提名参评院士,但均未当选。

  释疑:诺奖获得者缘何年龄偏大?

  诺贝尔奖获得者的平均年龄是59岁,而刚刚获得诺奖的屠呦呦已是85岁高龄。为何诺奖获得者年龄普遍偏大?中国工程院院士、解放军总医院陈香美教授此前在接受媒体采访时表示,一项重要的科研成果从提出到获得诺贝尔奖一般需要数十年甚至更长的时间,因为科研成果需要反复检验。有的科学家可能年轻时就提出一项新发现,但可能几十年后才能获奖。如华裔科学家高锟从1966年提出光纤通信理论到2009年获奖,经历了43年时间。#p#分页标题#e#

  正如2008年诺贝尔化学奖获得者钱永健所说,“我的论文发表15年后,我便获得了诺贝尔奖,这点和‘光纤之父’高锟相比,我是幸运的”。今年因“上帝粒子”而获奖的两位科学家已年近八旬,他们的理论从提出到被证实,再到获奖,时间跨度也近半个世纪。即使如此,该理论也并非完美。

  当然,有时科学发现被证实也会很快完成,比如1956年杨振宁、李政道发现宇称不守恒定律,在吴健雄1957年的实验中得到证实,引起科学界的震荡,同年二人获诺贝尔奖。

 屠呦呦:为成功提取青蒿素经历190次失败

  寸草心,几度寒暑报春晖

  “呦呦鹿鸣,食野之苹”,《诗经·小雅》的名句寄托了屠呦呦父母对她的美好期待。作为一名 生药学专业学生,屠呦呦考入北大医学院时就和植物等天然药物的研发应用结下不解之缘。从1955年进入中医研究院(现为中国中医科学院)来,她几十年如一 日,埋首于深爱的事业中,将一份份漂亮的成绩单回馈给党和人民。

  屠呦呦入职时正值中医研究院初创期,条件艰苦,设备奇缺,实验室连基本通风设施都没有,经 常和各种化学溶液打交道的屠呦呦身体很快受到损害,一度患上中毒性肝炎。除了在实验室内“摇瓶子”外,她还常常“一头汗两腿泥”地去野外采集样本,先后解 决了中药半边莲及银柴胡的品种混乱问题,为防治血吸虫病做出贡献;结合历代古籍和各省经验,完成《中药炮炙经验集成》的主要编著工作。屠呦呦最引人瞩目的 成就是发现青蒿素,作为防治疟疾的一线药物,“它每年在全世界,尤其是发展中国家,拯救了成千上万的生命,并且在与疟疾这种致命疾病的持续战斗中产生了长 远的医疗福利。”拉斯克基金会如是说。

  为什么屠呦呦可以在平凡岗位上大有作为?或许我们可以从她说过的一句话中找到答案:“一个科技工作者,是不该满足于现状的,要对党、对人民不断有新的奉献。”

  传承者,古代医书淘到金

  1971年10月4日,一双双眼睛紧张地盯着191号青蒿提取物样品抗疟实验的最后成果。随着检测结果的揭晓,整个实验室都沸腾了:该样品对疟原虫的抑制率达到了100%!

  时间追溯到1967年5月23日,我国紧急启动“疟疾防治药物研究工作协作”项目,代号为“523”。项目背后是残酷的现实:由于恶性疟原虫对氯喹为代表的老一代抗疟药产生抗药性,如何发明新药成为世界性的棘手问题。

  临危受命,屠呦呦被任命为“523”项目中医研究院科研组长。要在设施简陋和信息渠道不畅 条件下、短时间内对几千种中草药进行筛选,其难度无异于大海捞针。但这些看似难以逾越的阻碍反而激发了她的斗志:通过翻阅历代本草医籍,四处走访老中医, 甚至连群众来信都没放过,屠呦呦终于在2000多种方药中整理出一张含有640多种草药、包括青蒿在内的《抗疟单验方集》。可在最初的动物实验中,青蒿的 效果并不出彩,屠呦呦的寻找也一度陷入僵局。

  到底是哪个环节出了问题呢?屠呦呦再一次转向古老中国智慧,重新在经典医籍中细细翻找,突 然,葛洪《肘后备急方》中的几句话牢牢抓住她的目光:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。”一语惊醒梦中人,屠呦呦马上意识到问题可能出在常用的 “水煎”法上,因为高温会破坏青蒿中的有效成分,她随即另辟蹊径采用低沸点溶剂进行实验。#p#分页标题#e#

  追梦人,求索之路无止境

  成功,在190次失败之后。1971年,屠呦呦课题组在第191次低沸点实验中发现了抗疟 效果为100%的青蒿提取物。1972年,该成果得到重视,研究人员从这一提取物中提炼出抗疟有效成分——青蒿素。这些成就并未让屠呦呦止步,1992年,针对青蒿素成本高、对疟疾难以根治等缺点,她又发明出双氢青蒿素这一抗疟疗效为前者10倍的“升级版”。

  青蒿,南北方都很常见的一种植物,郁郁葱葱地长在山野里,外表朴实无华,却内蕴治病救人的魔力。正是如青蒿一样的科学追梦人,大爱在左,奉献在右,随时播种,随时开花,将生命长途点缀得花香弥漫,绿意盎然,让不同地域、种族的人一起吮吸现代科技的芬芳

呦呦研究的“青蒿素”到底是个啥

  

  1960年,黄鸣龙(左二)与周维善(左三)在捷克科学院有机和生化研究所前合影(周维善供图)

  疟疾是危害人类最大的疾病之一,人类对付疟疾的最有力的药物均源于两种植物提取物,一是法国科学家19世纪初从植物金鸡纳树皮上提取出的奎宁,二是我国科学家20世纪70年代从青蒿中提取的青蒿素。2001年,世界卫生组织(世卫组织)向恶性疟疾流行的所有国家推荐以青蒿素为基础的联合疗法。

  其实,从最早的克隆鱼、人工合成牛胰岛素到青蒿素的发现……中国科学家曾经在艰苦的岁月中作出过世界级水平的杰出贡献。青蒿素项目诞生于“文革”时期,中国科学院上海有机化学研究所的周维善院士主持并参与了青蒿素结构测定和人工全合成。

  最近,在上海的家中,85岁的周维善接受了《科学时报》专访。

  中国科学院院士周维善等讲述一段尘封往事:

  青蒿素结构的测定与全合成经过

  

  不同种类的青蒿

  疟疾是危害人类最大的疾病之一,人类对付疟疾的最有力的药物均源于两种植物提取物,一是法国科学家19世纪初从植物金鸡纳树皮上提取出的奎宁,二是我国科学家20世纪70年代从青蒿中提取的青蒿素。2001年,世界卫生组织(世卫组织)向恶性疟疾流行的所有国家推荐以青蒿素为基础的联合疗法。

  其实,从最早的克隆鱼、人工合成牛胰岛素到青蒿素的发现……中国科学家曾经在艰苦的岁月中作出过世界级水平的杰出贡献。青蒿素项目诞生于“文革”时期,中国科学院上海有机化学研究所的周维善院士主持并参与了青蒿素结构测定和人工全合成。

  最近,在上海的家中,85岁的周维善接受了《科学时报》专访。

  中国科学院院士周维善等讲述一段尘封往事:

  2008年3月,在接受美国《科学》杂志采访时,中国卫生部部长陈竺院士将“平等对待西医和传统中医”作为中国卫生保健政策的三大支柱之一。今年8月,陈竺在视察中国中医科学院时表示:促进中医发展已成为国家战略选择。#p#分页标题#e#

  其实,从20世纪初开始,中国的科学家们已经用现代科学的方法研究中草药的化学成分结构及反应机理。其中一个最著名的例子就是抗疟疾青蒿素药物的研制,这是我国唯一被世界承认的原创新药。2001年,世界卫生组织向恶性疟疾流行的所有国家推荐以青蒿素为基础的联合疗法。

  周维善说:“青蒿素系列药物的研制是一个非常复杂的系统工程,有众多研究人员的参与,不是任何一个单位或个人可以包打天下的,别人做了许多工作,我只是做了其中一部分化学基础研究。”

  与人类历史一样漫长的疾病

  作为一种古老的疾病,人类对疟疾的记载已经有4000多年历史。

  公元前2700年,中国的古典医书《黄帝内经》描述了疟疾的相关症状:发热、寒颤、出汗退热等。公元前4世纪,疟疾广为希腊人所知,因为这种疾病造成了城邦人口的大量减少,古希腊名医希波克拉底记录了这种疾病的主要症状,之后,文献中出现了众多的疟疾记录和农村人口减少的情况;到公元3~4世纪,印度古代医学经典《苏斯鲁塔集》认为,疟疾的发热病症与某种昆虫的叮咬有关。

  疟疾的传播非常广泛,中国古代称之为“瘴气”,意大利语中疟疾“mal’aria”的意思是“坏空气”(bad air),表明中西方对这种疾病有大体相同的认识。人类对付疟疾的药物分别源于两种植物——青蒿和金鸡纳树。

  青蒿在中国民间又称作臭蒿和苦蒿,属菊科一年生草本植物。中国《诗经》中的“呦呦鹿鸣,食野之蒿”中所指之物即为青蒿。早在公元前2世纪,中国先秦医方书《五十二病方》已经对植物青蒿有所记载;公元前340年,东晋的葛洪在其撰写的中医方剂《肘后备急方》一书中,首次描述了青蒿的退热功能;李时珍的《本草纲目》则说它能“治疟疾寒热”。

  金鸡纳树的来源则可追溯到17世纪。传说中,大约在1639年,西班牙驻秘鲁总督的夫人钱昶(Chinchn)伯爵患上一种发热病,秘鲁的印第安人送来一种由常绿树树皮磨成的粉末,她服用后奇迹般地康复了,伯爵夫人便将这种树皮引入欧洲;18世纪,为纪念伯爵夫人,瑞典博物学家林奈以她的名字正式命名这种树,即金鸡纳树。

  疟疾对世界的危害实在太大,各地的科学家们开始致力于解开植物治疟的秘密。1820年,法国化学家皮埃尔-约瑟夫·佩尔蒂埃和约瑟夫-布莱梅·卡旺图合作,从金鸡纳树皮中分离出抗疟成分奎宁,但当时还不知道这种物质的化学结构。1907年,德国化学家P·拉比推导出奎宁的化学结构式;1945年,美国化学家罗伯特·伍德沃德和其学生威廉姆·冯·多恩合作,首次人工合成了奎宁,虽然他们的合成方法因昂贵而无法实现工业化,但这是有机化合合成历史上一个里程碑式的进步。

  战争促进了抗疟疾药物的研制

  20世纪初,绝大多数奎宁来源于印度尼西亚种植的金鸡纳树。在第一次世界大战中,德国的奎宁供应被切断,从而被迫开始研制奎宁的替代物或简化化合物。1934年,德国拜耳制药公司的汉斯·安德柴克博士研制出一个结构简化但药效依然很好的奎宁替代物——氯喹。之后,氯喹药物成为抗击疟疾的特效药。#p#分页标题#e#

  第二次世界大战期间,印度尼西亚的植物被日本人控制,加之得不到德国生产的氯喹,在北非和南太平洋岛屿上作战的美国兵力受到疟疾的沉重打击,美国政府极为紧张。这时,他们从被俘获的印尼士兵身上搜到白色药片,美国科学家因此合成出氯喹。二战结束前,美国生产了几吨重的氯喹药物。

  人类与疟疾的战斗可歌可泣,20世纪,4位科学家因与疟疾相关的研究而获得了诺贝尔化学奖以及生理学或医学奖。

  但是,在人类进步的同时,这种疾病也在演化。

  黄鸣龙和周维善

  在西方科学家努力与疟疾抗争之时,一批年轻的中国学子也负笈欧美。他们努力学习现代科技和研究方法,回国后推动并为中国医学事业的现代化奠基,且为世界医学事业作出卓越贡献,其中一位就是黄鸣龙博士,他的生前身后竟奇迹般与抗疟研究联系在一起。

  黄鸣龙1898年出生于江苏省扬州市,早年赴瑞士和德国留学,1924年获德国柏林大学博士学位,回国后曾任浙江省立医药专科学校教授等职。他认为祖国的中医药是丰富的遗产,希望能用现代科学发掘这座宝库,于是,他在1934年再度赴德国,先在柏林用了一年时间做有机合成和分析的实验,学习新技术;1935年入德国维次堡大学化学研究所进修,师从著名生物碱化学专家Bruchausen教授,研究中药延胡索和细辛的有效成分;后到德国先灵药厂研究甾体化学合成,又在英国密得塞斯医学院研究女性激素。1940年回国后,他研究了驱蛔虫药山道年的立体化学研究,推断出山道年的构型。

  1945年,应美国哈佛大学甾体化学家费希尔的邀请,黄鸣龙到哈佛大学做研究,时值二战后期,费希尔还在做战时服务工作,研究与合成抗疟药相关的萘醌。黄鸣龙在利用“开西纳—武尔夫还原法”做萘醌中间体的还原实验时,出现了意外,但他没有弃之不顾,而是继续做下去,结果出乎意外地好。他仔细分析原因,对这种还原法进行了创造性改造,新方法被命名为“黄鸣龙还原法”,这是以我国科学家名字命名的重要有机化学反应的首例,被写进了各国有机化学教科书中。

  1952年10月,黄鸣龙带着妻女和自己常用的设备,绕道欧洲回国,他说:“我回来即使条件差一些,工作不能很快开展,就是手把手带几个徒弟也好。”

  周维善就是黄鸣龙“手把手”带出来的第一个助手和学生。周维善1949年在国立上海医学院药学系毕业并留校,并成为药学系副主任、有机化学家袁开基教授的助教。3年后,黄鸣龙回国,在军事医学科学院工作,周维善被调任做他的助手。1956年,黄鸣龙带着周维善等,转到上海有机化学研究所。

  周维善说:“黄先生很有报国心,他认为自己回来是做研究的,要做对国家和人民有好处的研究。当时,他认为中国应该发展甾体化学,但我们都不懂,他就自己编教材给我们讲课、带我们做实验。他平时上班都在实验室,而不是把人叫到办公室来汇报。”

  在20世纪50年代和60年代,周维善直接参与了黄鸣龙的研究工作,如山道年的结构和合成、口服避孕药的研制等。1960年,黄鸣龙推荐他到捷克科学院有机和生化研究所做访问学者。

  黄鸣龙告诫学生:一方面,科学院应该做基础性的科研工作;但另一方面,对于国家和人民急需的建设项目,我们应该根据自己所长,协助有关部门共同解决。这是我们应尽的责任。#p#分页标题#e#

  周维善不负导师重望。

  一株救命草

  第二次世界大战结束后,引发疟疾的疟原虫产生了抗药性;20世纪60年代初,疟疾再次肆疟东南亚,疫情难以控制。科学家们重整旗鼓,开始寻找对付这种疾病的新药。在这股新浪潮中,传统中药青蒿脱颖而出。

  周维善说,青蒿是一株救命草。找到它的人,是中国中医研究院研究员屠呦呦和她的同事们。

  1961年5月,美国派遣军队进驻越南,越南战争爆发。交战中的美越两军深受疟疾之害,减员严重,是否拥有抗疟特效药,成为决定战争胜负的关键。美国投入巨额资金,筛选出20多万种化合物,但没有找到理想的药物。越南则求助于中国。

  1967年,在毛泽东主席和周恩来总理的指示下,一个旨在援外备战的紧急军事项目启动了。因为启动日期是5月23日,项目的代号被定为“五二三项目”,这是一个集中全国科技力量联合研发抗疟新药的大项目,60多个单位的500名科研人员参与,屠呦呦是其中一位。

  1969年1月,屠呦呦以中医研究院科研组长的身份,参加了“五二三项目”。

  此前,国内其他科研人员已经筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药,没有令人满意的结果。屠呦呦决定从系统整理历代医籍开始,也四处走访老中医,她整理了一个640多种包括青蒿在内的草药《抗疟单验访集》。

  但在最初的实验中,青蒿的效果都不是最好的。她再次翻阅古代文献,《肘后备急方·治寒热诸疟方》中的几句话引起了她的注意:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。”原来青蒿里有青蒿汁,它的使用和中药常用的煎熬法不同。她用沸点较低的乙醚在摄氏60度的温度下制取青蒿提取物,1971年10月4日,她在实验室中观察到这种提取物对疟原虫的抑制率达到了100%。

  1972年3月,屠呦呦在南京召开的“五二三项目”工作会议上报告了实验结果;1973年,青蒿结晶的抗疟功效在云南地区得到证实,“五二三项目”办公室于是决定:将青蒿结晶物命名为青蒿素,作为新药进行研发。

  中草药成分化学结构的确定,是天然药物化学中十分重要的一环,能为研究具有新结构类型的新药提供先导化合物。这就是化学家们的事情了。

  1973年初,北京中药研究所拿到青蒿素的结晶,寻找能够解开其结构的有机化学家,但最初找到的人并不是周维善。

  受命于危难之际

  周维善回忆说,他们刚开始找到的是中国医学科学院药物研究所的梁晓天研究员。

  “但当测定青蒿素结构的任务找到梁先生时,他因手上有工作,抽不出时间。”周维善说,“后又找到我们有机所的刘铸晋教授,他也安排不出时间。由于该单位有人知道我在捷克科学院有机和生化研究所做访问学者时曾从事过结构测定,故而就找到了我。”

  大约在1973年3月,当中国中医研究院中药研究所的同志找到周维善时,他刚从“五七”干校回来,正在做军工研究。对是否接手青蒿素的工作,很犹豫。“一是因为当时‘文革’还在进行,做基础研究要受到批判;二是这个结构不容易做,怕做不出来。但他们说,这是抗美援越的工作,很重要。再加之我对结构研究甚感兴趣,所以就答应下来了。”#p#分页标题#e#

  做这项工作一个人不够,他找当时在甾体组工作的吴照华参加。吴照华曾是黄鸣龙实验室的助理研究员,跟随他从军事医学科学院来到有机所。两个人组成了青蒿素组,周维善任组长。

  尽管承担的是军工任务,周维善仍然承受了相当大的压力。他说:“当时工宣队还在有机所,我受到他们不止一次的训斥,说修正主义科研路线在我身上回潮了。有一天,在我们过去的老饭厅里突然贴满了批判我做青蒿素结构是‘修正主义科研路线回潮’的大字报,我内心非常苦闷,想放弃不做,但又不甘心。这时,我在有机所路边遇到前副所长边伯明,他轻声对我说,‘老周,你不要怕,做下去。’现在回想起来,我顶着压力,和同志们能完成结构测定,与老边的鼓励分不开。”

  结构论文专利

  要了解化合物的结构,首先要测它的分子式和分子量,确定其类型。

  “确定分子量需要高分辨率质谱仪,但我们没有,当时只有一个60兆的核磁共振仪和红外光谱。于是,就不得不用测定分子量的最古老方法,即樟脑冰点降低法,但重复性不好。”周维善说,“后来打听到北京某部有高分辨质谱仪,请该单位做出质谱后,才把分子量定了下来,再结合碳氢分析数据把分子式确定下来,这是一个有15个碳原子、22个氢原子和5个氧原子组成的化合物,我们也证明它是一个倍半萜类化合物。”

  下一步就是通过对各种光谱数据的解读,将各个结构单元拼凑起来,也就是说,要凭借大脑将42个原子的结构想象出来。问题是,42个原子有相当多种可能的结构,究竟哪一种是正确的结构呢?这需要靠化学家的尝试、直觉和想象。

  在质谱的分析中,他们发现一个特殊的碎片峰M+32,这明显说明分子中存在两个氧原子连在一起的情况,但它们是怎么连在一起的呢?

  “为了分析这个M+32峰,我们费了多少脑筋啊!查资料、与同事讨论、与学生讨论。走在路上想,晚上睡觉也在想,有时半夜睡不着,就起来翻书,一直想啊、想啊,头发都想白了。”

  这时,有机所甾体组的吴毓林也对青蒿素产生了兴趣。“他常到隔壁我们的实验室来看看,也提出意见。”吴毓林的妻子李英在中科院上海药物研究所工作,她也参与了“五二三项目”。

  1975年4月,李英到成都参加全国“五二三项目”中医中药座谈会。在这个会上,梁晓天报告了另一种抗疟药鹰爪素的结构中也有一个M+32峰值,首次宣布这个峰值是一个过氧基团。李英将这个消息告诉了吴毓林,吴毓林又将它告诉周维善。“这时,我们就知道青蒿素中的这个峰也应该是一个过氧基团,并立即开始做实验来证明。”周维善说。

  周维善小组设计了一系列复杂的氧化和还原反应,最终测定出青蒿素的结构。这是一个罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯结构,而且,这个药物的分子中不含氮,突破了60多年来西方学者对“抗疟化学结构不含氮(原子)就无效”的医学观念。青蒿素的结构被写进有机化学合成的教科书中,奠定了今后所有青蒿素及其衍生药物合成的基础。

  结构测定的工作在1976年就基本结束了,因为卫生部保密的要求,3年后,论文《青蒿素的结构和反应》才发表在1979年5月出版的《化学学报》上,但没有申请专利。#p#分页标题#e#

  按照国际惯例,如此重要的药物化学结构应该先申请专利、再发表论文。但是,由于历史和体制的种种原因,当时的中国没有专利制度,从政府官员到科学家,基本上都没有知识产权的概念。这是一个遗憾。

  合成竞争成功

  青蒿素的结构做出来后,北京大学的有机化学家邢其毅教授对周维善说:“你的结构是做出来了,但我还不能相信,你要把它合成出来,而且合成出来的物质与天然产品一样,我才能相信你的结构是对的。”

  其实,在青蒿素的结构测定完成之时,周维善已经考虑到了它的合成,他说:“因为这个结构是根据光谱数据解读出来的,也是由光谱数据证明的,还是一个相对构型,究竟对不对,还需要通过实验全合成了,证明对了,才能说这是青蒿素的绝对构型,这才是最后的证明。”

  1978年,全国科技大会制定的科技规划中提出了青蒿素的全合成。作为结构测定的主持单位,中国科学院上海有机化学研究所承担了该项任务,1979年初,周维善、许杏祥等组成攻关小组,开始了历时5年的探索之路。

  许杏祥的加入应该是一件顺理成章的事。他1965年从北京大学化学系毕业,报考了上海有机所的研究生,被分配到黄鸣龙的实验室,成为黄鸣龙的最后一个弟子。不久后,“文革”爆发,黄鸣龙成为反动学术权威和漏网右派,研究工作的权利被剥夺了,许杏祥就开始跟随周维善工作。

  青蒿素合成之初,正是中国实行改革开放之际。瑞士罗华制药到中国考察,并到上海有机所访问,周维善向他们详细介绍了青蒿素的结构。不久后,周维善的小组就获知瑞士也在做青蒿素的全合成。

  一场竞争开始了,但实验相当困难。

  许杏祥说:“青蒿素是一个含过氧基团的倍半萜内酯化合物,分子式C15H22O5,15个碳中7个是手性碳,罕见的过氧以内型的方式固定在两个四级碳上而成‘桥’。显然这一奇特结构的全合成是极具挑战性的。首当其冲的当然要数过氧桥的架设,研究实践已证明倍半萜骨架上手性碳的构建同样艰辛。”

  1982年,年近花甲的周维善对组里同志说:“青蒿素不全合成成功,我决不退休!”

  在青蒿素的全合成设计中,最关键的一步是如何加入过氧基团,在试过多种方法后,许杏祥提出以青蒿酸代替香草醛作为合成的起始物。

  “这是一个非常重要的建议!”周维善说,“经组里同志,特别是许杏祥和朱杰的细心努力,青蒿素的合成终于实现了,合成的青蒿素与天然青蒿素完全一致,那天是1983年1月6日,全组同志真是无比高兴。但我们的工作还没有完,要继续完成双氢青蒿酸的全合成,这样才称得上青蒿素的全合成。”

  一年后,即1984年初,他们实现了青蒿素的全合成,他们的论文《青蒿素及其一类物结构和合成的研究》发表在1984年第42期的《化学学报》上。

  1977年,青蒿素项目在全国科学大会上获重大成果奖;1987年,青蒿素全合成成果获国家自然科学奖二等奖。

  “最有效的抗疟药”

  今天,疟疾仍然是危害人类最大的疾病之一,全世界每年有5亿人罹患此病,100多万人因此死亡。

  “青蒿是一种作为青蒿素来源的中药植物,用于生产最有效的抗疟药物。”2007年3月12日,世卫组织在发表专著《青蒿种植与采集指南》的新闻稿中如是说。#p#分页标题#e#

  由于疟原虫抗药性的形成,如今40%的世界人口处于罹患对其他药物具有抗药性的风险之中。2001年,世卫组织向恶性疟疾流行的所有国家推荐以青蒿素为基础的联合疗法,到2007年,“在需要以青蒿素为基础的治疗的76个国家中,有69个已采纳世卫组织使用这一疗法的建议。这些治疗药物的提供仍然未达到需求。在全世界估计需要以青蒿素为基础的联合疗法的6亿患者中,只有约8200万人正在通过公共部门的销售系统(占发展中国家抗疟药销售的90%)获得治疗。”

  青蒿素结构和全合成的实现,为青蒿素衍生药物开发奠定了基础,但其本身由于工艺复杂、成本太高而不能投入生产。世界上青蒿素药物的生产主要依靠中国从野生和栽培的青蒿中提取,但青蒿青蒿素的含量只有0.1%~1%,非常低。专门种植青蒿也占用了大量土地。

  科学的方法可以提高青蒿素的产量,2005年10月,周维善联合洪孟民、金国章等7位中国科学院院士,联名致信中国科学院,呼吁加强青蒿素衍生物合成及其化学结构优化合成的研究:“中国企业参与国际青蒿素类药的竞争,唯一的办法是创新技术,通过申请专利保护自己的知识产权,保障自己在国际市场上的优势,争取与国际制药企业同台竞争的地位。”

  他们呼吁,加强发展中药青蒿青蒿素及其衍生物的科学技术研究,使其在资源、化学、新用途和复方抗疟药等方面不断创新以继续保持国际领先地位,并推进青蒿素类药科技成果的产业化、国际化发展,使青蒿素产品在较短时间里争回我国青蒿素在国际市场应有的地位,为发展中医药事业作出贡献。

  如今,85岁的周维善已经不在科研的第一线了,但青蒿素仍然是萦绕在他心中的一份牵挂,他说:“青蒿素的原料很短缺,生物化学是解决方法之一,要继续做研究。”

解读2015诺贝尔生理与医学奖:对抗寄生虫病

  2015年诺贝尔生理学与医学奖获奖名单:中国药学家屠呦呦(Youyou Tu)、爱尔兰科学家威廉·坎贝尔(William C. Campbell)及日本药物科学博士聪大村(Satoshi Ōmura)

 据国外媒体报道,北京时间10月5日傍晚17:30分,来自诺贝尔奖官网的消息,瑞典卡罗琳医学院宣布今年诺贝尔生理学与医学奖名单出炉,爱尔兰科学家威廉-坎贝尔(William C. Campbell)、日本药物科学博士聪大村(Satoshi Ōmura)以及中国药学家屠呦呦(Youyou Tu)分享了今年的诺贝尔生理学与医学奖。需要注意的是,这三位科学家并不是均分诺贝尔生理学与医学奖,威廉-坎贝尔和聪大村分享一半,另一半给了屠呦呦,这说明屠呦呦在本届诺贝尔生理学与医学奖中的分量是挺大的。

  在研发方向上,威廉-坎贝尔和聪大村的贡献是对一种由蛔虫寄生病引发的感染采取了新的疗法,而屠呦呦则是发现了一种对抗疟疾的新疗法。屠呦呦中药和中西药结合研究提出了青蒿素和双氢青蒿素的疗法,这种药物表现出让患者群体明显降低死亡率的特点,其贡献是巨大的。威廉-坎贝尔和聪大村的贡献是发现了一种新的药物,名为阿维菌素,其衍生产品降低了河盲症和淋巴丝虫病的发病率,同时还能有效对抗其他寄生虫病,治疗效果显著。

  这两个发现让人类对抗疾病有了新的武器,每年因此获救的人数可达到数百万计,对改善人类健康、减少疾病对人体产生的痛苦方向具有无法估量的意义。我们生活的世界其实是个生物大家庭,微生物对人类而言有利好的群体,也有不利的一面,一些块头较大的大型动物往往被肉眼看不见的微生物致死,多种寄生虫疾病对人类的健康构成巨大的威胁。根据统计,世界上三分之一的人口在不同程度上受到寄生虫的折磨,其中以撒哈拉以南的非洲较为常见,还有南亚、中美洲以及南美洲地区,这些地区的国家相对落后,在疾病防控方面出现较大的漏洞。河盲症和淋巴丝虫病是两种由寄生虫引发的疾病,其中河盲症由旋盘尾线虫感染所致的,可导致角膜慢性炎症,重则失明。#p#分页标题#e#

  如果说河盲症导致的是眼部疾病,那么淋巴丝虫病就没有那么简单了。全球有1亿人口遭遇这种疾病的折磨,引起慢性肿胀,临床表明此病会出现淋巴水肿和阴囊积液,由班氏、马来和帝汶丝虫等引起,导致淋巴管阻塞,同时产生一系列的并发症。疟疾的出现使得人类又增添了一个劲敌,疟疾的受感染人群更大,全球超过34亿人口受到疟疾的威胁,每年有45万人口因此受到威胁,主要是儿童。疟疾寄生于人体的疟原虫可出现周期性规律发作,不同疟原虫产生的问题还有差异,可多次、长期发作。

  经过几十年的发展,人类对抗这些疾病的药物并没有出现较大的突破,但是今年的三位获奖者从根本上改变了这个情况,因此我们将此奖授予他们。聪大村是日本微生物学家,擅长于中天然物质中分离药物,其开发了独特的方法可以用于大规模培养并从土壤样品分离链霉菌的新菌株。聪大村在实验室内通过千上万链霉菌培养物筛选出一些较有发展前途的菌株,这就是阿维菌素的来源。

  威廉-坎贝尔作为寄生虫生物学方面的专家,收购了聪大村的链霉菌培养技巧,并深度发掘其中的功效。威廉-坎贝尔发现培养群中有一部分针对家畜和牲畜寄生虫非常有效,纯化后提炼出更有效的化合物,可有效杀死寄生虫幼虫。总的来说,大村和坎贝尔的发现让人类获得了抗寄生虫病的新药物。

  对于疟疾而言,传统的治疗为氯喹或奎宁,但是到了1960年代后期,疟疾又开始有所抬头。屠呦呦转向传统中草药发展新的疟疾治疗方法,她从草药中提取出青蒿素,对疟原虫非常有效。青蒿素是一种新型的抗疟疾药物,可以在疟原虫发展阶段就快速杀灭它们。阿维菌素和青蒿素的发现从根本上改变寄生虫病的治疗,具有有限的副作用,在世界上最贫困的地区使用广泛,是人类医学史上的一大壮举。

  威廉-坎贝尔1930年出生于爱尔兰,1952年获得都柏林大学三一学院学士学位。1957年在威斯康星大学麦迪逊分校获得博士学位,1957年至1990年,在默克研究所进行治疗性研究,1984年至1990期间作为分析研究和开发部门的高级科学家和主任。目前威廉-坎贝尔是美国新泽西州德鲁大学麦迪逊分校的名誉研究员。

  日本药物科学博士聪大村出生于1935年,日本公民,1968年获得日本东京大学博士学位,1970年获得东京理科大学化学博士学位。从1965年至1971年,聪大村在Kitasato研究所担任研究人员,1975年至2007年在Kitasato大学担任教授。至今仍然是Kitasato大学名誉教授。

  屠呦呦出生于1930年,中国公民,毕业于北京中医药大学药学系,从1965年至1978年她是助理教授,2000年后一直是中国中医科学院首席教授

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