显庆四年(659年)，长孙无忌因“谋反”罪被削职流放，三个月后被逼自缢身亡。
关于长孙无忌之死，普遍认为是武则天及其党羽下的毒手，原因是长孙无忌曾在唐高宗废立皇后问题上得罪了武则天。这样的观点，看似合乎逻辑，其实不然。其一，长孙无忌是三朝元老，皇亲国戚，武则天虽为皇后，但绝不可能轻易撼动这位人望极高的功臣元勋;其二，长孙无忌死后的第二年，武则天才开始代理国政。所以，武则天当时即使有杀长孙无忌之心，也无杀长孙无忌之力，逼死长孙无忌的只能是唐高宗李治。
李治能当上皇帝，全靠长孙无忌从中周旋。那么，对于这位亲舅舅、把自己推上权力巅峰的第一功臣，唐高宗为什么会迸发出杀机呢？唐高宗在位期间最大的政治事件莫过于废立皇后之争，在这场政治风波中，产生了两派针锋相对的政治势力：以许敬宗、李义府等人为代表的支持派和以长孙无忌、褚遂良等人为代表的反对派。两派之间实力悬殊，胜败很容易分晓，而当唐高宗铁了心非要立武则天为后时，胜败就已注定。
唐高宗虽然比较懦弱，但在立武则天为后的问题上却相当果决。为此，他开了中国历史上皇帝向臣子行贿之先河。“帝将立昭仪武氏为皇后，无忌屡言不可，帝乃密遣使赐无忌金银宝器各一车，绫锦十车，以悦其意。”(《旧唐书》)接着，武则天趁热打铁，先是让母亲杨氏“自诣无忌宅，屡加祈请”，后又派礼部尚书许敬宗“屡申劝请”，希望通过怀柔政策买上通达皇后宝座的门票，结果却遭到了长孙无忌的“厉色折之”。
与其说长孙无忌的坚定立场得罪了武则天，还不如说他的不近人情深深刺痛了唐高宗。不久，即永徽六年(655年)十月，唐高宗“竞不从无忌等言而立昭仪为皇后”。之后，凡是与长孙无忌一起反对立武则天的臣僚，大多被罢免或疏远。如果没有唐高宗点头授意，武则天能扳得动谁？
唐高宗领略到了皇权的所向披靡，不愿被唐太宗的光环掩盖，更不愿处处掣肘于长孙无忌，年龄越大，那种朝纲独断的信念就越强烈，为此，唐高宗必须要除掉长孙无忌。显庆四年(659年)，许敬宗为了迎合唐高宗，派人上奏称“监察御史李巢与无忌交通谋反”。对于这桩大案，唐高宗先是“惊”，继而“泣”，可他既没有找长孙无忌当面对质，也没有做任何的调查取证，就把亲舅舅发配到了黔州。这只能说明唐高宗内心已经默许了许敬宗的诬告。
三个月后，唐高宗派人复核此案，长孙无忌在袁公瑜等人的“暴讯”下自缢。此后，武则天一步步染指权力，最后自立为皇帝，改国号为大周，唐朝国祚一度中断。唐高宗逼死长孙无忌，本想就此独掌大权，但最终却被以武则天为首的新政治势力架空。这恐怕是唐高宗没有想到的。
