前268年起，秦国先后出兵攻占魏国怀(河南武陟西)、邢丘(河南温县附近)，迫使魏国亲附于己。接着又大举攻韩，先后攻取了陉(河南济源西北)、高平(河南济源西南)、少曲(河南济源西)等地。
前265年，秦伐韩，取少曲(河南济源市东北少水弯曲处)、高平(山西高平市)。
前264年，秦攻取韩国陉(山西曲沃东北)。
前263年，秦攻取韩太行山以南的南阳地，企图截断韩的上党与本土的联系。
前262年，秦昭襄王命白起进攻韩国，攻占野王(河南沁阳)，切断上党(山西长治东南)通往韩都新郑(河南新郑)的道路。韩欲献上党与秦求和，但上党郡守冯亭则以上党与赵，联赵抗秦。赵孝成王接受，遣老将廉颇率军守长平(山西高平西北)以拒秦。秦命白起、王龁率军进攻，廉颇坚壁固守，双方相持达三年之久。
前260年，秦派左庶长王龁攻韩，夺取上党。上党的百姓纷纷逃往赵国，赵驻兵于长平，以便镇抚上党之民。
前260年四月，王龁攻赵，赵孝成王派廉颇为将抵抗。赵军士卒犯秦斥兵，秦斥兵斩赵裨将茄。六月，败赵军，取二鄣四尉。
前260年春夏间，廉颇在空仓岭一线布防，王龁率军于沁河沿线准备突击。
前260年七月，赵军筑垒壁而守。秦军又攻赵军垒壁，取二尉，败其阵，夺西垒壁。
前260年七月，赵国空仓岭南北几十里防线——西垒壁完全陷落，赵军退守丹河，秦赵隔河相峙。赵军固守有利地形，以丹河为依托，全力加固丹河防线。此后，“廉颇坚壁以待秦，秦数挑战，赵兵不出”。
前260年七月，秦赵双方僵持多日，赵军损失巨大。赵国粮粟短缺难以继续支持战争，秦昭王与秦相应侯范雎派人携千金向赵国权臣行贿，用离间计，散布流言。赵孝成王听信反间谣言以擅长进攻的赵括取代善守的廉颇，意图速战速决，秦昭王暗中命白起为将军，王龁为副将。白起面对鲁莽轻敌，高傲自恃的对手，决定采取后退诱敌，分割围歼的战法。他命前沿部队担任诱敌任务，在赵军进攻时，佯败后撤，将主力配置在纵深构筑袋形阵地，另以精兵5000人，楔入敌先头部队与主力之间，伺机割裂赵军。
前260年八月，赵括在不明虚实的情况下，贸然采取进攻行动。秦军假意败走，暗中张开两翼设奇兵胁制赵军。赵军乘胜追至秦军壁垒，秦早有准备，壁垒坚固不得入。白起令两翼奇兵迅速出击，将赵军截为三段。赵军首尾分离，粮道被断。秦军又派轻骑兵不断骚扰赵军。赵军的战势危急，只得筑垒壁坚守，以待救兵。秦王听说赵国的粮道被切断，亲临河内督战，征发十五岁以上男丁从军，赏赐民爵一级，以阻绝赵国的援军和粮草，倾全国之力与赵作战。
前260年九月，赵兵已断粮四十六天，饥饿不堪，甚至自相杀食。赵括走投无路，重新集结部队，分兵四队轮番突围，终不能出，赵括亲率精兵出战，被秦军射杀。赵括军队大败。45万士兵投降白起。白起使诈，把赵降卒全部坑杀，只留下二百四十个小兵回赵国报信。赵国上下为之震惊，长平之战后，赵国从此由强转弱。
前260年11月，苏代受赵韩两国之托赴秦游说，秦相范雎出于维护自身地位与牵制白起的考虑，向秦昭王建议有条件地同赵韩两国议和。秦王准议，遂与赵韩两国全线停战。白起自然对范雎的罢兵休整之议大为不满，将相开始不合。
前259年，长平之战后，白起欲乘胜进围赵都邯郸，攻灭赵国。应侯范睢妒忌白起功劳，以秦军疲劳应休整为由，建议韩国割让垣雍(河南原阳县)、赵国割让六城请和，秦昭襄王同意。赵孝成王准备按和约割让六城时，大臣虞卿认为割地与秦，秦势更强，赵“地有尽而秦之求无已”，如此赵将灭亡。虞卿建议以六城赂齐国，联齐抗秦。赵孝成王用其谋，派虞卿东见齐王建，商讨合纵抗秦计划，并借魏国使者来赵连络合纵之机，与魏订立盟约。同时将灵丘(山西灵丘县)封给楚相春申君黄歇，结好楚国，并对韩、燕亦极力交好。在国内则积极发展生产，重整军备，进行抗秦准备。
前259年10月，秦昭襄王见赵违约不割六城，反而与东方诸国合纵对付秦国，令五大夫王陵率军二十万兵伐赵，直攻赵都邯郸。赵国大将廉颇率赵军十万顽强抵抗，赵相平原君赵胜亦散家财于士卒，编妻妾入行伍，鼓励军民共赴国难，王陵战至第二年，仍不能取胜。秦国增兵十万支援王陵，秦军五校(每“校”8000—10000人)阵亡，秦昭襄王命白起接替王陵为帅，白起称病推辞。秦昭襄王改令王龁接替王陵为主将，增兵十万继续围攻邯郸。秦军死伤过半，仍不能下。范睢于是举荐郑安平为将，率军五万携带大量粮草支援王龁，加强对赵的进攻。邯郸城内粮食耗尽，赵孝成王被迫向魏、楚两国求救。
