老年性痴呆症又名阿尔茨海默症病（AD），β-淀粉样蛋白和tau蛋白在神经元中沉积是AD的标志。β-淀粉样蛋白（β-淀粉样蛋白还会抑制突触中的线粒体工作）和/或tau蛋白或导致帕金森氏症的α-突触核蛋白（alpha-synuclein, α-Syn）会聚集在突触上，从而上调周围小胶质细胞中的补体蛋白C1q，诱导小胶质细胞吞噬突触作用。已证明通过遗传或基于抗体的方法阻断AD小鼠模型中经典补体级联的激活可保护突触免受损伤和功能障碍以及记忆力丧失的风险[https://science.sciencemag.org/content/370/6512/66]。
首先，AD发病率和严重程度是随着年龄增长而增长的，说明AD是细胞衰老造成的。还有，已知真菌中的白色念珠菌等、病毒中的艾滋、单纯疱疹病毒等和细菌中的引起牙周炎中的牙龈卟啉菌等，以及注射了放置30年的从人尸体脑垂体中提取的生长激素中污染的β-淀粉样蛋白（具有朊病毒作用）都能通过血脑屏障进入大脑导致神经元中的β-淀粉样蛋白和tau蛋白水平升高，甚至睡眠不足、职业橄榄球员的长期脑震荡也会让神经元中的β-淀粉样蛋白和tau蛋白水平升高。然而，只有老年人会患上AD，这也说明导致AD的病因是衰老，因为衰老会导致了β-淀粉样蛋白和tau蛋白降解率越来越低。
已知可溶形式的前β淀粉样蛋白会刺激小神经胶质细胞吞噬突触（可能是是形胶质细胞，而非小胶质细胞[Astrocytes eat connections to maintain plasticity in adult brains：https://medicalxpress.com/news/2020-12-astrocytes-plasticity-adult-brains.html]），以此删除记忆，给大脑学习新知识清理出存储空间；tau蛋白主要有三种，一种是正常情况下的可溶性tau蛋白，另两种则分别是可溶和不可溶的超磷酸化tau蛋白，后两者就是造成神经纤维缠结的“坏”tau蛋白；微管蛋白分为稳定区域和也有比较灵活的动态区域，二者的比例差不多各占一半[Baas, P.W., and Black, M.M. (1990). Individual microtubules in the axon consist of domains that differ in both composition and stability. J. Cell Biol. 111, 495–509.]。70%tau蛋白都守在动态区，只有30%是在稳定区，tau蛋白的作用保护微管蛋白动态区的灵动性[https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(18)30681-X]，而非此前认为的tau蛋白是维持微管蛋白的稳定性。
但tau蛋白发生过度磷酸化，使它们脱离细胞骨架并相互粘附，细胞最终会死亡。磷酸化是细胞中蛋白质活性的关键调控因子。它涉及蛋白质分子上磷酸根（PO4）的添加和去除。在《Nature》上的一篇研究中，来自德国神经退行性疾病中心(DZNE)和波恩大学领导的国际研究团队发现了一种炎症机制，似乎在AD和其他脑部疾病的毒性tau蛋白形成过程中发挥了关键作用。新发现表明，制涉及一种名为NLRP3炎性小体的蛋白质复合物。过去的研究已经确认了这种大分子在触发大脑免疫细胞中炎症物质方面的重要作用。NLRP3炎性小体触发了使tau蛋白和β-淀粉样蛋白过度磷酸化的酶产生不溶性蛋白沉淀。
已沉积的β-淀粉样蛋白并没有毒性，因此，消除已沉积的β-淀粉样蛋白并不能治愈AD。依据有2个：（1）β-淀粉样蛋白有各种形式，可溶的不可溶的，低聚的高聚的，到底哪种是毒害神经元的主力军？德国慕尼黑工业大学科学家发现，β-淀粉样蛋白的二聚体是最主要的毒性蛋白形式，它们可以抑制神经元的谷氨酸再摄取，导致神经元过度活化，而β淀粉样蛋白单体就几乎没作用了。这些低聚物通过阻断神经元和星形胶质细胞对谷氨酸的再摄取，造成神经元过度激活，最终导致神经退化。[https://science.sciencemag.org/content/365/6453/559]；（2）由哈佛医学院科学家领衔，22所研究机构通力协作完成的一项重磅研究成果，发表在顶级期刊《自然·医学》杂志上[.Arboleda-Velasquez, J.F., Lopera, F., O’Hare, M., et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report[J]. Nature medicine, 2019.]。他们在一个遗传性阿尔茨海默病家族中，发现了一个罕见的“天选之人”。事情是这样的，对于这个家族中携带致病突变的人而言，出现轻度认知障碍的中位年龄是44岁，痴呆开始的年龄是49岁[Acosta-Baena N, Sepulveda-Falla D, Lopera-Gómez C M, et al. Pre-dementia clinical stages in presenilin 1 E280A familial early-onset Alzheimer"s disease: a retrospective cohort study[J]. The Lancet Neurology, 2011, 10(3): 213-220.]。而这位“天选之人”神经元沉积大量β-淀粉样蛋白，竟然幸运地逃脱了痴呆魔咒，直到70多岁才出现轻度认知障碍。
神经元中有专门降解β-淀粉样蛋白和tau蛋白的酶，只是衰老导致这些酶的消失掉，从而导致β-淀粉样蛋白和tau蛋白积累。2016年《自然》的一篇论文报道，通过光遗传学，也就是通过植入的光纤和神经细胞上的光受体来调控神经元活动治疗AD。蔡立慧博士们注意到，在大脑损伤、精神分裂和AD等疾病的患者大脑内，频率在30-90Hz的γ脑电波往往存在混乱。脑电波可以说是大脑神经元连接的具象化，γ波的混乱很有可能意味着神经元功能的错乱。因此，《MIT神经学大牛关于阿尔茨海默病的超级颠覆研究，简直简直简直逆天了丨奇点猛科技/原创 2016-12-09 BioTalker 奇点网》的文章说：Tsai博士和同事Emery Brown用闪烁频率为每秒40次的LED灯刺激小鼠大脑发现，小鼠大脑视觉皮层的γ波频率提高了，β-淀粉样蛋白也减少了一半。但是，在24小时之内，β-淀粉样蛋白的水平又恢复到原始水平。说明β-淀粉样蛋白可以快速产生和快速清除。
造血干细胞在骨髓里先分化为单核母细胞，再进一步分化前单核细胞，进入血液后分化为成熟的单核细胞，成为血液里最大的白细胞。随后穿越血管内皮迁徙到不同组织，分化成具有组织特异性的巨噬细胞。每一种巨噬细胞根据其常驻位置的不同，名称也不同，发挥相同或相似的功能。在肺部，叫尘细胞（肺泡巨噬细胞），在这里主要负责吃土，吞噬进入肺泡的各种尘埃粒子，然后随呼吸道的纤毛运动，与粘液一起排出体外；在神经组织里，叫小胶质细胞，负责清除损坏的神经、斑块和感染性物质。一篇发表在《细胞》子刊《神经元》杂志上的论文[Chinnakkaruppan A, Steven J. M, Asaf M, et al. Gamma Entrainment Binds Higher-Order Brain Regions and Offers Neuroprotection[J]. Neuro, 2019.DOI:10.1016/j.neuron.2019.04.011]的研究表明，原来，对γ波的调节主要是诱导了大脑中起到清道夫作用的小胶质细胞的形态变化和基因表达变化，降低了小胶质细胞的炎症反应，同时对神经元突触功能也有保护作用。
但是蔡立慧的研究发现治疗停止后一周再检查小鼠大脑，小胶质细胞恢复到了正常大小，之前研究也表明，虽然Aβ能快速清除，但也能快速生成，也就是说只能治标不治本，这个得一直坚持40hz刺激才能防止反弹。
细胞衰老过程中，基因表达谱发生了主动改变，使很多原先活跃表达的基因会逐渐关闭，同时有些原先很少表达的基因的表达活性会上升，从而导致各种老年性变化，下面举几个例子：
例如1，β-淀粉样蛋白和Tau蛋白的基因表达活性上升，降解它们的酶的基因表达活性下降，就会导致β-淀粉样蛋白和Tau蛋白过量积累，再说，在AD患者中，过量表达β-淀粉样蛋白会让突触大量丢失，从而造成丢三忘四；过量的Tau蛋白会让神经元构造变得不稳定，在两个蛋白共同合作下破坏神经元，让神经元死亡，从而导致AD发生。
DNA甲基化通常会抑制基因表达，已发现AD患者中淀粉样前蛋白基因启动子区的甲基化程度有随着年龄的增加而下降[参考文献：Tohgi H,Utsugisawa K,Nagane Y,et al.Reduction with age in methylcytosine in the promoter region -224 approximately -101 of the amyloid precursor protein gene in autopsy human cortex.[J].BrainResMolBrainRes,1999,70(2):2882292.]，导致该基因表达上升，从而致使神经系统功能紊乱。这是一种主动的遗传程序，是进化选择的结果。
例2，数十年前科学家们就发现AD患者脑血流减少。来自Schaffer和副教授Nozomi Nishimura的联合实验发现这是因为白细胞堵住了大脑中最小的毛细血管，文章“Neutrophil Adhesion in Brain Capillaries Reduces Cortical Blood Flow and Impairs Memory Function in Alzheimer"s Disease Mouse Models”发表在《Nature Neuroscience》上。白细胞堵住血管的原因我认为是因为白细胞被吸入了血管壁，原理是由于低密度脂蛋白（LDL）先渗入了血管壁，从而诱导白细胞进入血管壁。
例3，血管狭窄不但血流量会减少，狭窄的血管也会让白细胞更容易堵住，这进一步减少血流量。而动脉硬化是导致血管狭窄的罪魁祸首。德州大学西南医学中心的Philip W. Shaul教授团队在小鼠中发现，血管内皮细胞中运输胆固醇的受体（SR-B1）基因表达活性升高，导致主动从血液中吸收更多LDL沉积在血管内皮中引起动脉硬化［Linzhang Huang et al. SR-B1 drives endothelial cell LDL transcytosis via DOCK4 to promote atherosclerosis.Nature, 2019,569：565–569.Doi.org/10.1038/s41586-019-1140-4］。
进入动脉壁的LDL会吸引巨噬细胞来摄取LDL，而摄入LDL的巨噬细胞会转变成泡沫细胞，从而促进炎症发生并诱发动脉粥样硬化斑块的形成。所形成的斑块会让动脉变窄并且固定下来，若斑块破裂则会引发血液凝固，阻断血液流向大脑或心脏，从而引发中风或心脏病发作。
亨廷顿病是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，其起因是第四对染色体上的Huntingtin（HTT）基因第一个外显子内CAG三个核苷酸序列大量异常重复，其重复次数在40以上。该序列编码产生含有多聚谷氨酰胺的蛋白（polyQ），后者可在细胞内异常聚集、形成不可溶的蛋白沉淀，导致纹状体和基底核内神经细胞死亡。除亨廷顿病外，CAG序列重复所导致的PolyQ疾病还包括小脑共济失调、肯尼迪病（脊髓延髓肌肉萎缩症）、齿状核红核苍白球路易体萎缩症等。目前而言，亨廷顿病有早发（二十岁以前）和晚发（四五十岁左右）两种，其发病年龄的主要决定因素是CAG重复序列的重复次数。然而，这一决定因素仅能够解释60%左右的发病时间差异，其模型仍有缺陷——即不能够被CAG重复次数所解释的发病时间差异。我认为AD和享廷顿病等发病年龄与端粒缩短有关，因为端粒缩短会驱动基因进行程序化表达，使有些基因表达活性下降，有些基因表达活性上升。端粒就是调控遗传病发病的定时炸弹的时钟。例如，面肩肱型肌营养不良症（FSHD）是一种遗传性的肌肉疾病，DUX4基因的表达是发病的主要原因，年轻人DUX4沉默着。2013年，德克萨斯大学达拉斯西南医学中心的Guido Stadler说，端粒越短，DUX4表达活性越强，随着端粒逐渐缩短，DUX4表达活性最多上升10倍。
从AD患者脑组织中检出细菌、真菌和病毒的报道，这是否说明微生物感染是否导致AD的罪魁祸首？非也！因为已发现，β-淀粉样蛋白具有抗菌肽活性。老年人由于免疫系统的衰老，对微生物无法有效的杀灭，就会大量沉积β-淀粉样蛋白，用以对抗微生物。因此，从免疫系统衰老角度来看，导致AD的罪魁祸首仍然是细胞衰老。
奇点糕介绍的（https://mp.weixin.qq.com/s/7zRkU7bqImwdT1_d7W3ukA）有一个参与对病原体的免疫反应的蛋白——IFITM3（干扰素诱导的跨膜蛋白3）在β淀粉样蛋白的积累中起着关键作用，它可以改变γ-分泌酶的活性，这种酶负责把前体蛋白切割成β-淀粉样蛋白片段。当敲除IFITM3时，小鼠中β-淀粉样蛋白斑块显著减少。IFITM3和人疱疹病毒-6B及4型丙型肝炎病毒的水平呈正相关。这说明，炎症和免疫响应都可能驱动IFITM3，增加γ-分泌酶的活性和Aβ的产生，也从侧面印证了病毒或细菌的感染会增加AD的风险，和之前发现的疱疹病毒参与AD发病的研究结果不谋而合。这是第一个表明免疫反应促进β-淀粉样蛋白产生的直接证据。研究发表在了《自然》杂志上[https://www.nature.com/articles/s41586-020-2681-2]。
综上所述，β-淀粉样基因表达升高，加微生物刺激产生炎症增加了β-淀粉样蛋白和Tau磷酸化，就会导致神经元死亡。
因此，导致AD的主因是细胞衰老，譬如，免疫系统衰老导致细菌病毒无法有效清除。血管衰老导致脑部血液循环减缓，血脑屏障通透性增高。神经元衰老导致降解淀粉样蛋白降解酶的基因关闭，使淀粉样蛋白积累。
淀粉样蛋白并非坚不可摧，在血液和沉积在神经细胞膜表面和细胞内的淀粉样蛋白都能够被多种机制清除掉，只是衰老导致清除效率下降到一定水平才使淀粉样蛋白开始沉积[洪 亮，黄汉昌，姜招峰，等.β -淀粉样蛋白的体内清除机制 [J].生命科学研究，2013，17（2）：169-184.]。
白蛋白是一种重要的运输蛋白，由肝脏合成并分泌到血浆中，白蛋白是β -淀粉样蛋白的主要载体。但是，随着年龄的增长，肝细胞合成白蛋白的基因会逐渐关闭，这也是导致脑内β -淀粉样蛋白沉积的原因之一。而饮酒会加速肝脏衰老，因此过量饮酒也会造成AD。
研究者发现 ，跟我们直觉认为的不同，衰老的竟然不是神经元（神经元当然也会衰老，只是衰老的慢点），而是起到支持神经元作用的星形胶质细胞和小胶质细胞。而且这些细胞开始衰老出现在神经纤维缠结和神经退化之前，表示很有可能一系列的神经退行症状都是由这些细胞的衰老造成的。衰老的小鼠的正常可溶性tau蛋白和非正常可溶和不可溶的超磷酸化tau蛋白都有增加，但是在经过药物清除衰老细胞之后，正常tau蛋白的水平基本没变，但是超磷酸化的“坏”tau蛋白水平都大大降低了[Bussian T J, Aziz A, Meyer C F, et al. Clearance of senescent glial cells prevents tau-dependent pathology and cognitive decline[J]. Nature, 2018.]。骨髓基质细胞能够分化为神经干细胞。神经干细胞可以分化星形胶质细胞。造血干细胞可以分化为单核母细胞，然后在神经组织里，单核母细胞再分化为小胶质细胞。说明导致AD的发病原因是由几种成体干细胞本身衰老导致的。
由于上述提到已发现AD患者大脑的神经元衰老不明显，而围绕在神经元周围的小胶质细胞衰老较明显，可能是象神经元和心肌细胞几乎很少分裂，所以衰老很慢，可以使用上百年。骨髓中有造血干细胞、间充质干细胞和内皮祖细胞。由于造血干细胞能够分化成小胶质细胞，内皮祖细胞能够分化成血管内皮细胞。据此笔者认为，血管和大脑的老化，包括AD和血管性痴呆及混合型痴呆的病因可能与骨髓中的干细胞衰老有较大关系。也就是说，骨髓干细胞的衰老才是造成VD和AD及混合型痴呆的主要根源。据此，笔者认为只有向骨髓移植年轻的造血干细胞和间充质干细胞，才能有效治疗AD等神经系统疾病。
由于神经元来自神经干细胞分化的，由衰老的神经干细胞分化补充的神经元也是衰老的，因此，导致AD的发病原因，归根结底是神经干细胞等成体干细胞衰老造成的，故无药可救。唯一的根治方法就是原位让衰老的神经干细胞等成体干细胞返老还童，或同时向大脑输入年轻的神经干细胞，骨髓输入年轻的造血干细胞和间充质干细胞。-原创：黄必录
