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心脏没有干细胞可能是人类永生的最大障碍

哈佛终身教授Piero Anversa存在学术造假,他所说的心肌细胞,可能根本不存在。由于心脏没有干细胞,使心肌细胞无法再生。因此,限制人类寿命大幅度延长的最大障碍是心脏,因为心脏一旦停止跳动,即使一个人其它器官都健康,也会在几分钟内死亡。

今天看了一篇题为《 心肌细胞增殖与去分化的关键因子KLF1》论文,原文题为Krüppel-like factor 1 is a core cardiomyogenic trigger in zebrafish,说的是与哺乳动物不同的是,斑马鱼心脏受损后可以再生。诱导Klf1(这是山中因子OSK之一的Klf4同族基因)过表达后发现斑马鱼心脏中心肌细胞的数量发生了显著地升高,但也会下调一些与肌肉收缩相关的基因和有氧糖酵解增加,使伸缩性相关的结构减少,导致斑马鱼出现致命的心脏衰竭的症状。为此,作者们构建了一个能够进行时间控制的雌激素受体调节的(应该是间隔诱导)klf1-REG品系。作者们发现在该品系中诱导Klf1的表达能够出现心肌细胞增殖的表型,心室的体积显著增大,但是不会引发任何病理性的现象[https://science.sciencemag.org/cgi/doi/10.1126/science.abe2762]。

上述说的”有氧糖酵解增加”,就会增加组织中的乳酸含量。而乳酸好像与细胞再生有关,由于缺氧也会使组织堆积乳酸,因此,缺氧有可能会启动心肌再生。例如,发表在2016年10月31日的《Nature》杂志上的一项发现,德州大学西南医学中心的心脏学家发现,逐渐降低小鼠生存环境空气中的氧含量从正常的21%降低到7%,两周后,小鼠的心肌细胞开始分裂并生长。而研究人员尝试了氧浓度为10%的环境,但是并没有出现心肌再生。还有,甲状腺素具有促进细胞耗氧量,增加能量代谢率和降解掉乳酸的作用,因此,有利于细胞保持细胞的功能态和抑制细胞的增殖态,以此抑制细胞增殖。发表于2019年3月7日《Science》杂志上的发现,研究者们在养斑马鱼的水中加入过量的甲状腺素,斑马鱼的心脏就不能再生了。相反,在一种转基因小鼠中抑制甲状腺素信号通路的激活,小鼠的双倍体心肌细胞比例大大提高,即使在成年后也具有相当强的心脏再生能力。

运动越频繁的组织是越难再生的,如骨骼肌细胞心肌细胞,因为再生过程基因表达谱也需要改变,这样会让运动力衰竭,对心脏来说会产生致命的心衰(这就是上述说的诱导Klf1过表达后,发现斑马鱼心脏中心肌细胞会下调一些与肌肉收缩相关的基因,使伸缩性相关的结构减少,导致斑马鱼出现致命的心脏衰竭的症状的原因),这就是心肌必然需要很难再生,以及不存在心肌细胞心肌细胞端粒出生后会迅速缩短的主要原因。

调控细胞增殖的第一阶层是端粒DNA,而蛋白质和基因只是作为端粒DNA调控的介导者,因此,要让心肌细胞停止再生,必须先让端粒迅速缩短。例如,一篇题为《端粒长度与心脏再生有关》的报道,西班牙国家心血管研究中心的研究人员发现,小鼠心肌细胞染色体的端粒会在出生后迅速缩短,从而限制了细胞增殖和替换受损心脏组织的能力。这项研究将刊登在2016年5月30日的《Journal of Cell Biology》杂志上。

还有一个问题是再生过程的组织细胞很脆嫩,经不起心脏运动带来的反复弯折,这可能是心肌没有干细胞心肌无法再生的主要原因,以及虽然肿瘤细胞再生力很强,但几乎无法定植到心脏的主要原因。如果能让心脏得到休息,有可能让心肌再生,例如,有人通过把小鼠心脏植入另一只小鼠中,让植入的心脏休息,发现心脏损伤得到了恢复。-原创:黄必录

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