哈佛终身教授Piero Anversa存在学术造假,他所说的心肌干细胞,可能根本不存在。由于心脏没有干细胞,使心肌细胞无法再生。因此,限制人类寿命大幅度延长的最大障碍是心脏,因为心脏一旦停止跳动,即使一个人其它器官都健康,也会在几分钟内死亡。
今天看了一篇题为《 心肌细胞增殖与去分化的关键因子KLF1》论文,原文题为Krüppel-like factor 1 is a core cardiomyogenic trigger in zebrafish,说的是与哺乳动物不同的是,斑马鱼心脏受损后可以再生。诱导Klf1(这是山中因子OSK之一的Klf4同族基因)过表达后发现斑马鱼心脏中心肌细胞的数量发生了显著地升高,但也会下调一些与肌肉收缩相关的基因和有氧糖酵解增加,使伸缩性相关的结构减少,导致斑马鱼出现致命的心脏衰竭的症状。为此,作者们构建了一个能够进行时间控制的雌激素受体调节的(应该是间隔诱导)klf1-REG品系。作者们发现在该品系中诱导Klf1的表达能够出现心肌细胞增殖的表型,心室的体积显著增大,但是不会引发任何病理性的现象[https://science.sciencemag.org/cgi/doi/10.1126/science.abe2762]。
上述说的”有氧糖酵解增加”,就会增加组织中的乳酸含量。而乳酸好像与细胞再生有关,由于缺氧也会使组织堆积乳酸,因此,缺氧有可能会启动心肌再生。例如,发表在2016年10月31日的《Nature》杂志上的一项发现,德州大学西南医学中心的心脏学家发现,逐渐降低小鼠生存环境空气中的氧含量从正常的21%降低到7%,两周后,小鼠的心肌细胞开始分裂并生长。而研究人员尝试了氧浓度为10%的环境,但是并没有出现心肌再生。还有,甲状腺素具有促进细胞耗氧量,增加能量代谢率和降解掉乳酸的作用,因此,有利于细胞保持细胞的功能态和抑制细胞的增殖态,以此抑制细胞增殖。发表于2019年3月7日《Science》杂志上的发现,研究者们在养斑马鱼的水中加入过量的甲状腺素,斑马鱼的心脏就不能再生了。相反,在一种转基因小鼠中抑制甲状腺素信号通路的激活,小鼠的双倍体心肌细胞比例大大提高,即使在成年后也具有相当强的心脏再生能力。
运动越频繁的组织是越难再生的,如骨骼肌细胞和心肌细胞,因为再生过程基因表达谱也需要改变,这样会让运动力衰竭,对心脏来说会产生致命的心衰(这就是上述说的诱导Klf1过表达后,发现斑马鱼心脏中心肌细胞会下调一些与肌肉收缩相关的基因,使伸缩性相关的结构减少,导致斑马鱼出现致命的心脏衰竭的症状的原因),这就是心肌必然需要很难再生,以及不存在心肌干细胞和心肌细胞端粒出生后会迅速缩短的主要原因。
调控细胞增殖的第一阶层是端粒DNA,而蛋白质和基因只是作为端粒DNA调控的介导者,因此,要让心肌细胞停止再生,必须先让端粒迅速缩短。例如,一篇题为《端粒长度与心脏再生有关》的报道,西班牙国家心血管研究中心的研究人员发现,小鼠心肌细胞染色体的端粒会在出生后迅速缩短,从而限制了细胞增殖和替换受损心脏组织的能力。这项研究将刊登在2016年5月30日的《Journal of Cell Biology》杂志上。
还有一个问题是再生过程的组织细胞很脆嫩,经不起心脏运动带来的反复弯折,这可能是心肌没有干细胞和心肌无法再生的主要原因,以及虽然肿瘤细胞再生力很强,但几乎无法定植到心脏的主要原因。如果能让心脏得到休息,有可能让心肌再生,例如,有人通过把小鼠心脏植入另一只小鼠中,让植入的心脏休息,发现心脏损伤得到了恢复。-原创:黄必录