曹操闻听华佗医术精湛，征召他到许昌为自己看病。曹操常犯头风眩晕病，经华佗针刺治疗有所好转。《三国志》对此的记载是，"佗针鬲，随手而差。"后来，随着政务和军务的日益繁忙，曹操的"头风"病加重了，于是，他想让华佗专门为他治疗"头风"病，做自己的侍医。但是华佗却不愿意。他借口妻子有病，告假回家，不再到曹操那里去了。曹操非常愤怒，派人到华佗家里去调查。曹操对派去的人说：如果华佗的妻子果然有病，就送给他小豆四十斛;要是没有病，就把他逮捕来办罪。
传说华佗被逮捕送到曹操那里以后，曹操仍旧请他治病。他给曹操诊断了以后，对曹操说："此近难济，恒事攻治，可延岁月。"意思是说，你的病在短期内很难彻底治好，即使长期治疗，也只能苟延岁月。而要全部治好，使之不再重犯则需要先饮"麻沸散"，麻痹脑部，然后用利斧砍开脑袋，取出"风涎"，这样才可能去掉病根。多疑的曹操以为华佗是要借机杀他，为关羽报仇，于是命令将华佗杀害。
被关进牢狱以后，华佗知道曹操不会放过他的，于是抑制住悲愤的心情，逐字逐句地整理他的三卷医学著作-《青囊经》，希望把自己的医术流传下去。这三卷著作整理好以后，华佗把它交给牢头，牢头不敢接受。在极度失望之下，华佗把它掷在火盆里烧掉。牢头这时候才觉得可惜，慌忙去抢，只抢出一卷，据说这一卷是关于医治兽病的记载。华佗没有留下专门著作。这是我国医学的一个重大损失。
《三国演义》中有一节"治风疾神医身死，传遗命奸雄数终"，描写了华佗被曹操杀害的情形。《三国演义》虽然是文学作品，其中有着大量的虚构成分，但是，华佗因为要给曹操"开颅医病"而被曹操杀害确是不争的历史事实。受《三国演义》的影响，今天的许多史学家大都认为，华佗不仅医术高明，而且医德高尚，时刻心系天下百姓的疾苦，不肯服侍权贵。华佗真是这样一个人吗？
在中国古代社会里，"万般皆下品，唯有读书高"和"学而优则仕"是众多读书人的信条。华佗所生活的东汉末期，社会上读书做官的热潮已经达到顶点，公卿大多数是熟悉经术者，汉顺帝时太学生多达3万人，学儒读经成为社会风尚，而医药技术虽为上至帝王、下至百姓所需，但却为士大夫所轻视，医生的社会地位不高。
这种社会风尚不能不对华佗有所影响。据《三国志·魏书·方技传》记载，华佗年少时曾经在徐州一带游学，是个"兼通数经"的读书人，在当地很有名气。众所周知，科举制起源于隋朝，东汉时期普通读书人进入仕途的途径只有被"举孝廉"，也就是因为品德高尚而被推荐进入官场。
沛国相陈珪和太尉黄琬都曾荐举华佗为孝廉，征辟他做官，但是华佗却颇为自负，认为自己才气大，而不屑于去做他们举荐的那些低级文案工作，再者，华佗此时已经迷恋上医学，他不愿意为此小官而抛弃所喜好的医学。
除此之外，华佗开颅面临的医学问题还有不少，不论那一项不具备开颅都是十分危险的事情。曹操不开颅尚且可以存活一段时间，如果开颅必然是九死一生。生性多疑的曹操岂能容忍这样的结果？在这种情况下，曹操认为华佗是在故意暗害自己也是讲得通的。
曹操杀害华佗虽然主要是凭借自己的好恶，但是，从《汉律》上讲，也有他的依据。曹操在"挟天子以令诸侯"的情况下，以"动以王法从事"著称。无论是理政还是治军，甚至齐家、诫子，曹操都以汉律为基本准则。依照汉律的规定，华佗犯了两宗罪：一是欺骗罪，二是不从征召罪。而令华佗命丧黄泉的是主要是后者。
汉律中有"大不敬"罪，对"亏礼废节"之犯者要处以重刑，《汉书·申屠嘉传》便载有人"通小臣，戏殿上，大不敬，当斩"的案例。"大不敬"的具体内容较多，其中"征召不到大不敬"适用于华佗所犯之罪。在当时的情况下，曹操以此为华佗定罪，别人也就无话可说了。
正如《三国志·方技传》中写道的那样"然本作士人，以医见业，意常自悔"，华佗在行医的过程中，深深地感到医生地位的低下。由于他的医术高明，前来请他看病的高官权贵越来越多，他的名气也越来越大。在这些高官权贵的眼中，华佗即使医术再高明，也只是一个医生而已，在同他们的接触过程中，华佗的失落感更加强烈，性格也变得乖戾了，难以与人相处，因此，范晔在《后汉书·方术列传》中毫不客气地说他"为人性恶，难得意"。在后悔和自责的同时，他在等待入仕为官的机遇的再度降临。
恰恰在此时，曹操得知了医术高明的华佗，而华佗也仿佛看到了走入宦途的机会。华佗正是想利用为曹操治病的机会，以医术为手段，要挟曹操给他官爵。"头风"病确实比较顽固，在古代的医疗条件下，想要彻底治愈确实很困难，华佗虽为神医，也未必有治愈的良策。但若说即使"恒事攻治"，也只能苟延岁月，死期将近，就未免危言耸听了，很明显有要挟的成分在内。
但是，曹操毕竟不是一般的人物，他识破了华佗的用心。他后来说，"佗能愈此。小人养吾病，欲以自重"，意思是说，华佗能治好这病，他为我治病，想借此抬高自己的身价。曹操对华佗的"要挟"很不满，他并没有满足华佗的要求。
于是，华佗便以家中有事为借口，请假回家。到家后华佗又托辞妻子有病，一直不回，对曹操进行再度要挟。曹操大怒，将华佗拘捕。为了治病，曹操再度容忍华佗，没有将他处死。但是华佗却提出了用利斧砍开脑袋，取出"风涎"，去掉"病根"的治疗方法。多疑的曹操再也不能容忍，将华佗杀害。
那么，假如曹操真的同意用此方法疗病，会出现什么结果呢？
首先，动手术则克服不了感染的问题。当时的医疗条件下，华佗所使用的器械"利斧"根本不可能做到无菌，在有菌的条件下进行头部的手术，曹操在手术后肯定会发生颅内感染，由于当时没有有效的广谱抗生素，仅仅一个感染就足可以致曹操于死地。现代医学那么发达，手术后的感染经常发生，稍有不慎就会造成感染不愈合。曹操那时动手术，后果就可想而知了。除非曹操的抵抗能力非常强，否则他是必死无疑。然而曹操当时已经不再强壮了，他的抵抗能力能经得住华佗的折腾吗？
其次，华佗能够顺利地进行脑部手术吗？华佗的确是当时最杰出的神医，但他对人的大脑研究以及是否做过脑科手术，在史书中并无一字记载。按照颅脑的解剖来看，人的大脑不同区域的功能也不同，有分管语言的语言中枢、有记忆中枢、有视觉中枢、味觉中枢。人类认识大脑的解剖只不过是近代的事情。就是现在，大脑斜坡部位仍是手术的相对禁区。按照当时的认识，华佗不可能知道大脑的精细解剖结构。如果真动手术，稍有不慎，曹操就会立即命丧黄泉。
再次，华佗能否对曹操进行急救也是一个问题。开颅手术时要有起码的急救设备，比如心电监护设备，输血补液设施，吸氧设备等，这些起码的设备缺一不可。一旦血压下降或者是心跳骤停，在这些起码的急救条件不具备的情况下，曹操开颅就会凶多吉少。
