清朝官修的《明史》虽然没有为毛文龙列传，但他抗击后金的事迹，却浓重地记在了《明实录》中。他在辽东联合朝鲜建立东江抗金基地，在天启皇帝口中被称作“毛帅”。
明军自万历四十七年(1619年)遭萨尔浒惨败后，在对阵后金时已经丧失取胜的本领。到1621年天启皇帝即位时，沈阳、辽阳这样的核心重镇也相继被后金攻陷，辽东全境在后金军的全面攻势下岌岌可危。
毛文龙在这种形势下，以一场绵延两千里的胜仗，给新上任的天启皇帝吃下了一颗定心丸，他自己也逐步走上人生巅峰。
当时的毛文龙还只是一名游击，他带着197人从后金军的后方发起海岛收复战。他们从三岔河口(在今天的天津市狮子林桥附近)出发，一直打到镇江堡(在今天的辽宁省丹东市)。收复了沿海2000多里内的岛屿，还俘获了康熙的外公佟养正，史称“镇江大捷”。捷报传至内地，“缙绅庆于朝，庶民庆于野”，甚至盛赞毛文龙是“奇男子”。
这时候紧张的人变成了努尔哈赤，他急忙派遣贝勒皇太极率3000兵去收复镇江，次日又派贝勒阿敏率2000兵前去增援。而镇江堡里毛文龙的手下不过几百兵卒，他的镇江之战被认为发动的太早，进展又太迅速而过早占据镇江堡，以至于在后金发动反攻时，天津、登莱等地的水师还没有做好救援的准备。
于是，面对后金的5000军马，毛文龙率部渡江骚扰后金的宽奠、缓阳等地后退入朝鲜。后来在后金的追击和朝鲜的劝说下，毛文龙于天启二年十一月进驻皮岛，并于次年在岛上设帅府，建东江镇，拉拢朝鲜逐步建立起东江抗金基地，彻底解除了后金胁迫朝鲜从海上进攻的威胁。
东江基地的核心在皮岛，皮岛地处明朝、朝鲜和后金三方势力交错的地带，向东可以联络朝鲜，战局不利时甚至可以退往朝鲜。向南是明朝的登州、莱州，阻断了后金从海路向南进攻。向北则是后金的巢穴，理论上可以直接攻击后金的老巢。
当时，辽东百姓在战乱中大规模逃往，毛文龙在创建东江基地的过程中，便与后金争夺辽民来组建军队，在不到三年的时间里就建起10万大军，并通过屯田耕作以及经商获取衣物和粮食，解决了军队的饥寒问题。在他的十万大军中，有骁勇精兵五六万人，并收尚可喜、耿仲明为养子和养孙，把他们分别赐名为毛永喜、毛有杰。
他的东江基地对后金来说“犹人身之有蚤虱也，撮之则无从着手，听之则吮肤而不宁”。事实上，天启皇帝更大的期待是希望毛文龙早奏捣巢、扫穴捷音。因此，毛文龙在天启皇帝的庇护下，能够先依靠东林党，后又依靠魏忠贤，还不断得到升官，官至署都督佥事援辽总兵官，颁赐敕印旗牌和尚方宝剑。
在天启三年的时候，毛文龙曾打算干一票大的，他联络孙承宗建议从海陆同时出兵进攻后金老巢，但未得到孙的允许。毛文龙坐镇东江七年，先后率兵袭取金州、复州一带，渡鸭绿江袭击后金的宽奠、袭阳和凤凰城一带，取得董骨寨大捷、牛毛寨大捷等对后金作战的胜利。当然，毛文龙被后金打败的情况也很多，但无论胜败总是在提醒努尔哈赤和皇太极，身后这十万明军时刻准备着给他们制造麻烦。
1629年11月毛文龙死后，东江抗金基地逐渐瓦解。先是他的继任者陈继盛被刘兴治杀害，刘兴治后来又被张焘、沈世魁等人所杀，此后便是自己人杀来杀去的内讧。明廷又任命黄龙出任总兵官，但仍然未能恢复局面。
后来，毛文龙的副将孔有德、耿仲明等人在山东叛乱，并在崇祯六年投降清军。东江最后一任总兵官黄龙，也在这一年在旅顺口战死。次年，毛文龙的养子尚可喜投降清军，至此毛文龙的东江抗金基地烟消云散。
