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每个人都是罕见病携带者

戈谢病人大会期间,病友们同游颐和园。沉默寡言的韩硕更愿意用身体来表达自己的情绪。地球上每一万个人中,就有六到十个罕见病患者。我们每个人都带有罕见病的基因缺陷,但他们为我们承担了所有风险。(摄影_李昊)

 

       透明小瓶里装的是希望,每周需要注射两支,价格两万八千元人民币。拿到这希望还需要坐飞机到香港或韩国取货,保存在三到八摄氏度的冷藏箱内,否则,就要看着不会说话、不会大小便的9岁独子不断佝偻、痛苦起来,“油尽灯枯”。

       浙江人李一平尽量平静地描述自己儿子的状况,确诊六年来,超过500万的费用让这个倔强的外贸商人感到前所未有的压力:家庭小环境他撑得住,国际大环境则不受他的左右,更会影响他的生意。俄罗斯受制裁、卢布贬值、民众购买力下降;乌克兰战火纷飞,遑论互通有无,主要生意伙伴状况如此,家庭收支平衡很快便捉襟见肘,他却仍在酝酿更大的野心,创立私募基金会、开办非营利的基因技术研究所。

       得承认,他的天下观、责任观比常人坚强。想为自己的血缘负责,他得用这种不凡的方式。

       李一平的对手是现代医学的盲点之一:罕见病。罕见病也称“孤儿病”,根据世界卫生组织的定义,只要患病人数占总人口0.65‰-1‰的都算,如血友病、地中海贫血、渐冻人、白化病、戈谢病等。目前世界上已确认的罕见病有近7000种,而我国罕见病人约为1644万,每种罕见病患者约2740人,已超过国民人口基数的1%。

       尽管在一些医疗体系健全的国度,少数罕见病已被部分攻克,但整个领域仍是孤舟泛海,李一平做到的,在中国病人家属中算极致了。

       他儿子患上的粘多糖病Ⅱ型重型,属遗传性少儿罕见病,病人因“艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶”的缺失,体组织内大量粘多糖蓄积,肝脾肿大、身材矮小、智力有障碍,即便在中国最顶尖的医院,这仍是被劝说应放弃治疗的一种绝症,因为多数患者在青春期到来前就会终结生命,“吃点好的,让他开开心心的”,封条贴在父母的心头。

       李一平却揭开了。他通过病友互助组织知道在美国有一种控制病情的药,非常昂贵,六毫克售价一万四千元人民币,需终生使用,且用量与体重增长成正比。在美国,这种药列入医保,在中国,尚未引进。

       于是有了开头的故事。李一平的儿子自3岁确诊以来,曾出现过行走困难,不愿走路的症状,但在药物控制下已经好了很多。如今,9岁的他在北京一所特殊学校受到照顾,每月7000元费用。能和小朋友在一起,“小李”挺开心的,李一平也觉得蛮好。

 

       曲线自救

       但还不够好。他想扭转儿子的病情,突破药物不能穿透的“血脑屏障”(大脑毛细血管阻止某些物质由血液进入脑组织的结构)。这本属于人类屏蔽有害物质、进行自保的精巧构造,却也使药物不能进入“小李”的大脑,也就永远无法学会说话,不能恢复少许的智力。

       尽管只有初中文凭,这些年自学成才的李一平仍比绝大多数医生敢想,他瞄准的是国际水准的基因医疗手段,理想状态是达到根治、恢复部分智力、不再终生依赖昂贵的药物。

       目前,治疗罕见病的方法主要有三种:对症支持治疗、酶替代治疗(即持续注射国外研制的生物制剂)和骨髓移植。这些方法通常资源有限,并且费用昂贵。而基因疗法是近几年开始发展起来的,通常是利用慢性病毒为载体,把治疗基因引入患者体内,将变异基因“重写”为正确基因,就像电脑被 “特洛伊木马”病毒感染后,会导致用户文件重写信息。

       尽管在小范围动物及人体试验中收获过成效,基因疗法仍然具有很高的风险,目前只在国外少数科研医疗机构有相关项目。北京协和医院的一些专家便告诉《南都周刊》记者,这种疗法虽然潜力很大,但也曾导致病人死亡或是患上白血病,不确定性很高。

       但是,这并不能阻挡李一平博取希望的决心。他曾考虑过投资移民,让儿子参与国外的试验性第一期治疗,但儿子的体征已经无法瞒过移民官,也就无法获得当地医保,获得治疗资格。

       于是他转而联系正在进行这种尝试的美国专家,决定带头成立一家公益性质的医学研究组织,一旦美国方向测试有效,他就引进技术第一时间对接、发起中国的试验。这起码要花1000万元人民币。因此,他还得成立一个私募基金会。尽管凑够启动所需的200万原始资金已经非常吃力,之后的募捐结果在目前也只是幻象,但他仍愿意为此一搏。

       李一平的许多医学前沿信息,来自一位更为紧迫的Ⅲ型患儿的母亲。今年8月她去了巴西,参加世界粘多糖病大会,带回许多欣喜的消息。尽管她四岁的女儿yoyo的痛苦深在中枢神经系统,目前在国外也没有药物可以治疗。

       yoyo的死亡预期会在12-14岁时到来。五岁之前,如果仍得不到有效治疗,她的中枢神经系统将不断退化,进入第二个阶段:过动、游走、无法正常睡觉、听力丧失、情绪失控。接下来是恐怖的“鱼缸”时期:伴随脑部异常放电,病人失去行动和吞咽功能,逐渐丧失对外界的感知。“yoyo将无法再触摸到这个世界、再感觉到这个世界,她会恐惧、大喊呼喊妈妈,我抱着她,听得见,她却感觉不到我的存在”。

       曾参与过两次载人航天发射任务的yoyo妈秦可佳,将母爱转化为整晚坐在电脑前查阅国外论文的动力。她积极联系专家、搜集其他国家案例,用勤奋和知识赶走了部分悲伤。

       在巴西的大会上,她得知法国一家公司通过了第一阶段的基因疗法临床实验。但yoyo没有医保,不能参加国外试验。500名与会者中也没有中国内地专家的面孔,尽管许多是华裔。罕见病在国内的重视程度的不足,让许多人才选择在国外的大学或公司里发展。

       在孤独中,秦可佳只能自己尝试牵头。跨越了种种困难后,和李一平一样,她迈出了第一步:她发起成立的北京瑞希罕见病基因治疗研究所,成了国内第一家患者参与发起的非营利科研机构(民办非企性质),并找来了国内顶尖的病毒载体和基因治疗专家压阵。瑞希是yoyo的名字,明年五六月她满五岁时,国外试验会出正式结果。

       支持着李和秦这类家长的,是一部在罕见病友圈热门的美国电影《良医妙药》。它讲述了一个真实的故事:一位担任生物技术公司高管的父亲,发现两个孩子患上庞贝氏症后,毅然辞职并集资了一亿美元,与一位教授共同成立了一家制药公司,赶在孩子生命结束前研发出了药物,让他们重获健康。

       这种好莱坞式的光明结局,在一手信息缺失、政策壁垒更加复杂的中国,也许很难实现。但李一平和秦可佳又算是幸运的,至少他们子女的致病因已经清楚,甚至有药物可以帮助。

       只是,这种病例的诊断和治疗之路远比其他病人来得艰辛。

 

       罕见病面前,医生才是学生

       秦可佳说,自去年9月孩子确诊以来,她走过了全中国没有第二个女人走过的路。

       首先是一线医生的倦怠。她曾遇到过301医院的好医生,面对确诊时精神崩溃的她,仍耐心地解释两个小时。但更多时候,她面对的是遗传病医生们见怪不怪的冷漠。而在台湾,医生给病友组织讲话前,会先鞠一躬,说:“对于罕见病来说,医生才是学生。”

       跟台湾相比,大陆的罕见病治疗资源也相形见拙,专业、慈善背景的罕见病医生少得可怜。做好规定动作,是体制内最为稳妥的选择,却跟不上潮流。

       其实,许多罕见病如果能在早期确诊,通过药物治疗和控制,甚至只是改吃特殊配方的食物,就可以极大减轻疾病的影响。但面对林林种种的病症,许多一线医生未必能及时准确地诊断,也缺乏可靠而全面的病例数据库可以参照。

       2014年11月,在深圳召开的第二届世界罕见病研究联盟会议上,国内外许多医生和病人组织都提到了数据库的重要性。欧洲最大的病友组织、总部在法国的OrphanNet创始人Segolene Ayme女士讲述了自己的经历:

       “1974年,我还是个年轻医生时,遇到一个跟我年龄相仿的年轻妈妈,抱着个很丑的男婴向我求医。那孩子脸都扭曲了,耳朵也折了,而他爸爸在远方潜水工作,这位母亲非常孤立无援。作为一个漂亮男婴的妈妈,我觉得生活真是太不公平了,决心为她找出病因。在翻阅了大量资料后,我终于诊断出他患的是戈尔登氏综合征。由于治疗及时,孩子的大脑发育没有受影响。两个月前,我收到一封Email,是这位妈妈在电视上见到我后发来的。她问我:你还记得我吗?并发了一张她儿子的近照。他虽然长相还是不好看,但身体健康,现在是个海滩救生员。我觉得非常自豪和欣慰。”

       Ayme女士认为,建立起了大规模的数据库,就能帮助更多这样的孩子,减少大家走弯路浪费的时间金钱,也减少了医疗资源的无效浪费。国际罕见病研究联盟(IRDiRC)的CEO,Paul Lasko博士介绍,现在加拿大已经建立了专门的诊断网站,医生只要在病状问卷上回答一系列判断题,系统便能协助诊断出对应的罕见病。“我当了25年的医生,如今的罕见病确诊率已经从当年的3%提高到了25%。”

       目前,美国、欧盟等地都建立起了大型的罕见病数据库,并将数据开源共享。但这些病例大多来自欧美人种,对于东方人种的参考意义有限,而且也面临语言翻译等壁垒。在亚洲,韩国政府已经开始了数据库的翻译和维护,而在中国,会这么做的只有两种人,病人组织和名医。

       李一平创办了一个50人的微信群,里面都是同型患儿的家长。更为大型的病人组织,还有针对白化病的“月亮孩子之家”,针对卡尔曼氏综合征的“老K之家”,以及“蝴蝶结罕见病互助中心”等。民间组织罕见病发展中心主任,“瓷娃娃”黄如方透露,他曾代表患者群体写过呼吁信,让卫计委设置一个罕见病办公室。据说委里的高层领导过了目,但对方仍像处理信访群众一样打发了他,只寄来一封写着“来信收悉云云”的统一格式挂号信。

       更多时候,罕见病患只能以某个“黄金科室”或是某位名医为圆心聚集。在深圳的第二届世界罕见病研究联盟会议上,有位中年女性特别显眼。她非常瘦,肚子却很大,憔悴的脸上双目炯炯,遇到中国面孔的专家就凑上去寻求帮助。

       这位女士网名“刚强”,来自“中国腹膜假性粘液瘤网络互助联盟”。这种病初期症状形似阑尾炎,开腹后往往发现腹腔内有果冻状物体,发病率在百万分之一到五十万分之一。恼人之处在于,这病没有特效药,也无法靠手术完全消除。开腹清除两次以上者,如果再犯,大多生命质量低下,多因消化系统衰竭或内脏受挤压而告别人世。

       因此,国内大多数三甲医院并不受理二次以上手术患者,“没必要、花钱、痛苦”医生们大多如此婉拒,全国至今只有一个粘液瘤科,在北京。里面只有一位医生常年主刀,手中案例已过四百。他的病历登记本和“刚强”所在的QQ群,成就这个国家对这个病最完整的记录。

 

       每个人都是罕见病携带者

       类似这样且不为人知的病种还有许多,病人们聚了又散,某人离世的消息传来,大家就在QQ群里点一枝鲜花或蜡烛,根本来不及成立NGO或公开募款。在许多病友和家属看来,这是一种宿命,但他们同时又是英雄。“你们(健康人)应该感谢我们,是我们承担了人类的风险。”一位罕见病人这样说。

       他的说法并不牵强。“其实,每个人的基因中,平均都有7到10组基因存在缺陷。如果父母恰巧都带有同样的基因缺陷,孩子患上罕见病的几率就很高。80%的罕见病都是由于基因缺陷造成的,只要有生命传承,就会有罕见病的出现。”华大基因科技合作事业部副总裁彭智宇博士解释。

       我国罕见病总患病人口约为1644万,其中95%的人是没有治疗方法的。从这个角度看,预防比治疗更急迫。尽管婚前育前体检一直在推行,但只针对少数病症,比如广东地区高发的地中海贫血。要让孩子避开其他几千种罕见病,除非夫妇双方都做一次全面的基因筛查。

       在目前,全面的基因筛查只是一个美好的想象,但随着基因科技和数据库的发展,实现的可能性正在迅速提高。比如在国内,华大基因几年前开始和美国费城儿童医院合作,在深圳启动了一项首期对1000个罕见病患者进行外显子测序及生物信息学分析的项目,希望通过对1000种罕见病基因组学的研究,寻找到更多与罕见病相关的致病基因,为临床诊断和个性化治疗奠定基础。

       未来,它还计划推出针对12种和600种高发罕见病的检测项目,让普通人可以像做婚检一样提前筛查。

       而在另一方面,对于已经有治疗方法或药物的罕见病,病者更期待国内能像欧美日韩等地一样,将其纳入医保范围,或者,至少让国外研发的药物能顺畅引入内地。可惜,这种期望似乎遥遥无期。国内有实力的企业或机构,自己研发罕见病药物的动力也不是很强。

       “开发和上市一个罕见病药物,在欧洲的成功率为1/4317,美国仅为1/6155,而且新药获准上市,并不意味着就能赚钱。因此,国内药企根本不愿投入太多精力。”民间组织罕见病发展中心主任黄如方告诉《南都周刊》,在美国,企业研发出一种“孤儿药”之后是有7年市场独占期的,而且有绿色通道来加快它的审批通过,这样便降低了风险。

       北京协和医学院的张宏冰教授认为,研究罕见病的意义并不仅限于病人本身,它对于其他疾病的治疗也是很有帮助的。“因为罕见病的症状非常明显,在基因层面上也比较容易识别,其因果就相当于1+1=2的公式。而我们患上的其他普通病,虽然有些复杂得像微积分,但它们总归是以1+1=2这些公式为基础的。”

       地球上每一万个人中,就有六到十个人在有限的生命跑道上,试图算出人类疾病微积分的答案。他们其实并不罕见。他们需要的,是被更多人认识。(END)

 

       [百科]罕见病也称“孤儿病”,根据世界卫生组织的定义,只要患病人数占总人口0.65‰-1‰的都算,如血友病、地中海贫血、渐冻人、白化病、戈谢病等。目前世界上已确认的罕见病有近7000种,而我国罕见病人约为1644万,每种罕见病患者约2740人,已超过国民人口基数的1%。

       白化症(Albinism),发病率约为1/15000,是一种常染色体隐性遗传病,表现为眼睛视网膜无色素,虹膜和瞳孔呈现淡粉色,怕光,低视力,眼球震颤,看东西时总是眯着眼睛。皮肤、眉毛、头发及其他体毛都呈白色或白里带黄。目前仅能通过物理方法,尽量减少紫外辐射对眼睛和皮肤的损害。该群体也被称为“月亮孩子”。

       多发性硬化症(MS),东亚地区患病率约为2.1/100000?2.2/100000,是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病,表现为下肢无力、疲劳、四肢意向性震颤、随意运动及步态的共济失调、眼球震颤、意向性震颤等,会导致神经系统受损。患者需要长期使用昂贵的干扰素等药物进行治疗。

       脊髓小脑性共济失调(SCA),全球患病率约为3/100000,是一种常染色体隐性遗传病,表现为共济失调、弓形足、视神经萎缩、脊柱侧弯、心肌病、癫痫发作、视力减退或丧失,心脏损害等。目前尚无特效疗法。该群体也被称为“企鹅人”。

       戈谢病(Gaucher’s disease),在我国发病率为1/200000?1/500000,是一种溶酶体贮积症,表现为多系统的脂质沉积,累及骨髓、肝脾、骨骼及神经系统,会导致疼痛、骨损伤甚至死亡。目前治疗I型戈谢病最有效的方法是葡糖脑苷脂酶(伊米苷酶注射液)替代疗法,此药已在我国药监局注册并上市,但费用昂贵。

       肢端肥大症(Acromegaly),患病率约为5/100000?7/100000,是一种内分泌及代谢性疾病,表现为体形胀大,生理功能异常。垂体肿瘤较小时可放射治疗;肿瘤较大时需手术治疗,费用昂贵。

       大疱性表皮松解症(EB),新生儿发病率约为1/50000,是一种遗传性皮肤疾病,表现为皮肤、眼睛、口腔和食道等粘膜组织在受到轻微摩擦或没有明显原因的情况下会发生水疱或血疱,进而导致创伤溃烂。目前尚无特效疗法。该群体也被称为“蝴蝶宝贝”。

 

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