韩鑫龙，罗佳波*
（南方医科大学，广东）
作者简介：韩鑫龙，（1993—）男，硕士研究生，主要从事天然药物活性成分的研究。E-mail: 429148868@qq.com
*通讯作者：罗佳波，（1947— ）男，教授，博士生导师 ，主要从事中药配伍规律、组方原理的研究及中药新药的开发研究。Email: ljb@fimmu.com
葛根芩连丸（葛根芩连汤），曾用名：葛根芩连微丸，出自《伤寒论》：“太阳病，桂枝证，医反下之，利遂不止。脉促者，表未解也；喘而汗出者，葛根黄连黄芩汤主之”，由葛根、黄芩、黄连、炙甘草组成，属表里双解剂。通过现代药理学研究发现葛根、黄连、黄芩、甘草都具有直接或间接抗病毒作用，这也使得葛根芩连丸在几次疫情和流感中被广泛推崇。其中，文件《人禽流感诊疗方案2005版》[1]、《人感染猪流感诊疗方案（2009版）》[2]、《传染性非典型肺炎SARS诊疗方案》[3]中，葛根芩连微丸都被列为推荐用药。
新型冠状病毒肺炎（“Novel coronavirus pneumonia”，简称“NCP”），简称“新冠肺炎”，自2019年12月以来，新冠肺炎肆虐我国多地区，并造成大量的人群感染，甚至死亡。目前可以确定的新冠肺炎传播途径主要为直接传播、气溶胶传播和接触传播[4]。随着研究的深入，患者的临床表现也被逐渐认识全面，基于目前的流行病学调查发现，患者以发热、乏力、干咳为主要表现，少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹泻等症状。
一、腹泻成为“非典型”新冠肺炎临床症状之一
一月中，武汉大学人民医院消化内科主任于洪刚教授介绍了一个“非典型”病例，45岁男性因腹泻3天到消化科门诊就诊，医生反复询问病史，确认其有新型冠状病毒性肺炎接触史，但无明显发热及相关呼吸系统症状。胸部CT结果提示：双肺多发片状磨玻璃样影，咽拭子新型冠状病毒核酸检测显示阳性，最终诊断为新型冠状病毒性肺炎[5]。
1月24日，一篇发表于《柳叶刀》的论文中，我们可以了解最早被确诊的41名患者的具体情况。最早出现症状的男士在到达武汉后的第4天开始发烧并伴有腹泻，随后的几天里这个7口之家里，6人确诊新冠肺炎，包括他没有明显症状的儿子[6]。
2月9日，医学类预印本杂志medRxiv在线发布了钟南山院士等多名专家联合完成的论文《Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China》（2019年中国新型冠状病毒感染的临床特征），文章中提到，腹泻症状的新冠肺炎患者占比3.7%。截止到2月14日，新冠肺炎的确诊人数达到55653人，预计腹泻症状的患者约2060人，虽人数不及发烧和咳嗽占比，但也成为新冠肺炎临床分型症状之一[7]。
随着对新冠肺炎研究的深入，医护人员对患者的诊断及治疗越来越精准，越来越讲究辩证治疗，不再是“一刀切”。因此，就现有的各个临床症状，我们急需找到相对应的治疗方案，让各个分型症状的患者得以最大程度的救治。
此篇文章就以新冠肺炎腹泻分型为例，探讨葛根芩连丸治疗新冠肺炎腹泻症状的可能性。
1.患病调查与猜测
在上文中提到，葛根芩连微丸被列为《传染性非典型肺炎SARS诊疗方案》推荐用药。为何要提及SARS，SARS与新冠肺炎是什么关系？
1月21日，中国科学院上海巴斯德研究所郝沛研究员、军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心钟武研究员和中科院分子植物卓越中心合成生物学重点实验室李轩研究员合作，在《中国科学：生命科学》英文版在线发表的论文中提到，武汉冠状病毒和SARS/类SARS冠状病毒的共同祖先是和HKU9-1类似的病毒，认为新型冠状病毒与SARS属近亲分支。此后1月23日，在bioRxiv预印版平台上，中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队发表了一篇论文，也得出类似结论[9]。
其中文献里提到，武汉冠状病毒S-蛋白中与ACE2蛋白结合的5个关键氨基酸有4个发生了变化，但变化后的氨基酸，却整体性上非常完美的维持了SARS病毒S-蛋白与ACE2蛋白互作的原结构构象。这意味着武汉冠状病毒是通过S-蛋白与人ACE2互作的分子机制，来感染人的呼吸道上皮细胞。
这让笔者联想到SARS的患者中也有腹泻这一分型，两种病毒本身属近亲分支，且致病机理类似，那么二者致使腹泻症状的机制会不会有相似之处？引人深思。
2.理论依据
查阅发现，文献《伴有腹泻的危重型SARS病人的临床特点分析与治疗》[10]中写道：有人认为SARS病人腹泻的主要原因是早期以发热为主的病毒血症及继之肺部炎性渗出、实变造成换气障碍的低氧血症,使胃肠道发生非特异性损害。鉴于目前的免疫发病机制学说,尚不能排除病毒通过直接或间接的免疫机制引发对胃肠道的损伤。
文献《SARS一线医务人员休养期间发热和腹泻原因分析》[11]写道：患病医务人员由于工作原因，精神紧张，体力消耗严重，且身着防护服不能及时补充水分，导致整个机体处于乏氧状态，从隔离病房回到驻地后,严重的头痛不想进食致使胃肠功能紊乱。胃肠动力的失调使进入小肠的细菌过多，小肠动力紊乱引起的停滞状态可使结肠内细菌繁殖，引起腹泻和发热。
文献《伴腹泻的SARS患者22例分析》[12]写道：（1）从SARS病毒引起的病变来看，SARS病毒损害以肺为主,并涉及多个脏器,对消化道也存在影响,可能通过呼吸道分泌物中的病毒经吞咽进入胃肠道,病毒不能被胃酸及肠液杀灭,直接损伤肠黏膜及肠绒毛。实验室研究也显示,在许多SARS患者的粪便中可检测到冠状病毒，但病毒是否在消化道中复制目前还不清楚。（2）病毒导致人体免疫功能失衡,影响T淋巴细胞功能,诱导炎症因子释放,加速细胞凋亡。胃肠道不仅是消化器官,也是免疫器官,其炎症反应同样被激活,导致肠功能紊乱。
上述文献阐述的在粪便中可检测到冠状病毒现象在此次的疫情中也有发现，就在2月9日，由国家卫健委高级别专家组组长、中国工程院院士钟南山领衔的《中国2019年新型冠状病毒感染的临床特征》研究，在预印本网站medRxiv上发表。文章中写道：研究人员在一些患者的粪便样本，以及胃肠道、唾液或尿液、食道侵蚀出血部位中检测到新冠病毒，因此应考虑到通过胃肠道分泌物的传播。此结论与上述文献中描述的病毒由呼吸道进入肠胃，后存留在粪便中的猜想基本吻合[7]。
综相关文献所讨论，患者的腹泻症状或因吞咽将病毒带入到消化道，引起系列症状；或因患者精神、体质的影响，使消化道细菌过多，功能紊乱。并且文献中提到武汉冠状病毒与SARS病毒都是通过S-蛋白与人ACE2互作的分子机制，来感染人的呼吸道上皮细胞。两者序列接近，感染机制接近，那么存在一种假设，两种病毒致使人腹泻症状的作用机制具有相似性。
据此，可参考SARS病毒引起的腹泻原因来治疗新冠肺炎腹泻症状，并将侧重点大致分为两类：
1.针对新型冠状病毒肺炎本身的抗病毒治疗。
2.针对新型冠状病毒引起的肠胃新滋生病毒、细菌的治疗。
对于抗病毒本身这一方案，笔者认为短时间内找到能抗单一病毒的药物难度大、跨度久。而面对紧急的疫情应初步筛选具有广谱抗菌、抗病毒的药物，或许能较快的控制病情发展，并通过降低粪口传播的风险来抑制感染人数的增加，抢先保证患者的生命体征。此前一篇《浅析葛根芩连丸治疗新型冠状病毒肺炎可行性》的文章就是据此观点进行讨论，在此不重复分析。
对于新冠病毒引起的肠胃新滋生病毒、细菌，可按急性腹泻找相应解。急性腹泻是由多种不同原因(如细菌感染、毒素作用、化学物质刺激等)引起的肠道急性弥漫性炎症，其发病与细菌病毒等致病微生物及机体的营养、免疫状况等密切相关，与此次新冠肺炎腹泻症状及致病机理类似。针对此类型的治疗可能性探讨如下文。
3.葛根芩连丸的治疗效果分析
文献《葛根芩连微丸治疗急性腹泻52例疗效观察》[14]中报道，该院用葛根芩连微丸治疗急性腹泻患者52例,并以氟哌酸治疗进行对比观察。结果显示:对于急性腹泻症止泻功效与氟派酸疗效相近,但对于发热、腹痛、腹泻和里急后重等症状的消除要优于氟哌酸组,且未发现其引起肠道菌群失调的副作用，此外还对腹泻症状痊愈后胃肠功能调理及恢复有一定的帮助。
文献《葛根芩连汤对抗生素相关腹泻肠道乳酸杆菌属的影响研》[15]中报道，葛根芩连汤为临床上一个治疗腹泻的常用方剂，已经被现代药理研究和临床研究证实具有解热抑菌、抑制胃肠运动、抗腹泻、增强机体免疫功能等作用，对抗生素相关腹泻模型肠道乳酸杆菌属具有调理作用。且葛根芩连汤成方及其药效组分对大肠杆菌、志贺杆菌、金黄色葡萄球菌、痢疾杆菌和鼠伤寒杆菌等多种菌敏感，能够在临床中长期服用而不产生机体肠道菌群失调的副作用。
文献《葛根琴连微丸治疗小儿腹泻32例疗效观察》[16]中报道，葛根芩连微丸对病毒性腹泻、菌痢及急性上呼吸道感染皆有显著疗效,是解表清里,清热解毒的中药制剂,有止泻退热、止吐作用,无明显毒副作用。
文献《葛根芩连汤加味治疗急性感染性腹泻（肠道湿热证）疗效观察》[17]中报道，葛根芩连汤加味治疗急性感染性腹泻（肠道湿热证）患者疗效明显，其作用可能与降低血浆CRP、IL-6、TNF-α、内毒素水平相关，且安全性良好。治疗后大便次数、大便性状、腹痛症状积分与治疗前比较均下降。
文献《葛根芩连汤治疗轮状病毒肠炎疗效观察》[18]、《根芩连汤药理与应用》[19]、《葛根苓连微丸抗菌及抗呼吸道病毒作用的研究》[20]、《葛根芩连汤抗病毒有效物质基础研究》[21]中报道，葛根芩连汤对轮状病毒、小园病毒、脊髓灰质炎病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒都有抑制作用，在体内外均对金黄色葡萄球菌、痢疾杆菌、肺炎双球菌、伤寒杆菌、甲型副伤寒杆菌有抑制作用。
文献《葛根芩连汤临床应用》[22]中报道，葛根芩连汤在临床治疗细菌性痢疾、急性肠炎、慢性结肠炎、溃疡性结肠炎、慢性泄泻、慢性乙肝腹泻、幽门螺杆菌感染性胃炎、胃溃疡、小儿秋季腹泻等疾病中，疗效显著。
至此，葛根芩连丸的广谱抗菌、抗病毒的特性得以充分显现，其多靶点，多疗效，异病同治的优点也得到临床验证。
三、讨论
综上述讨论，笔者认为葛根芩连丸在治疗新冠肺炎引起的腹泻症状上符合相关的推测，且有可靠的理论依据。此外，该药本身为纯中药制剂，副作用小，且具有广谱的抑菌、抗病毒及免疫调节作用，在临床使用上无需过多担心其引起的毒副作用。与西药相比，中药安全且具有多中心，多靶点的特点，更能体现异病同治的宗旨。因此，笔者相信葛根芩连丸作为SARS及多次流感疫情中的推荐用药，无论是在针对新冠肺炎上还是针对新冠肺炎腹泻症状，都会取得显著的疗效，为患者更好的治疗与服务。
·主要成分：葛根、黄芩、黄连、甘草（炙）
·功能主治：解肌透表，清热解毒，利湿止泻
·生产企业：广西壮族自治区花红药业股份有限公司
参考文献
[1] 人禽流感诊疗方案(2005版修订版)[J]. 抗感染药学,2006(02):96-98.
[2] 人感染猪流感诊疗方案(2009版)[J]. 上海预防医学杂志,2009,21(05):251.
[3] 钟南山. 传染性非典型肺炎诊疗方案[C]. 中国广东深圳:2006.
[4] 新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）
[5]《高度重视非呼吸系统的首发症状——新型冠状病毒性肺炎（2019-nCOV）患者的识别与防护》.武汉大学人民医院研究组
[6] Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China[J]. The Lancet, 2020.
[7]《2019年中国新型冠状病毒感染的临床特征》
[8] Xu X，Chen P，Wang J，等. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission[J]. Science China Life Sciences:1-4.
[9] Zhou P, Yang X L, Wang X G, et al. Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin[J]. bioRxiv, 2020.
[10] 吴赤红, 徐小元, 陆海英, 等. 伴有腹泻的危重型 SARS 病人的临床特点分析与治疗[J]. 中国急救医学, 2004, 24(1): 35-37.
[11] 赵军, 王香平, 安凤梅, 等. SARS 一线医务人员休养期间发热和腹泻原因分析[J]. 北京医学, 2003, 25(6): 402-402.
[12] 王艳霞, 夏国光, 张冰, 等. 伴腹泻的 SARS 患者 22 例分析[J]. 中国全科医学, 2004, 7(4): 270-270.
[14] 王淑琴, 杨新成. 葛根芩连微丸治疗急性腹泻 52 例疗效观察[J]. 中国煤炭工业医学杂志, 1999, 2(6): 633-633.
[15] 刘茜明, 杨光勇, 何光志, 等. 葛根芩连汤对抗生素相关腹泻肠道乳酸杆菌属的影响研究[J]. 家畜生态学报, 2016, 37(11): 74-78.
[16] 顾金珠, 吴葆德. 葛根芩连微丸治疗小儿腹泻 32 例疗效观察[D]. , 1998.
[17]王家员, 樊建霜, 曾耀明. 葛根芩连汤加味治疗急性感染性腹泻 (肠道湿热证) 疗效观察[J]. 中国中医急症, 2017, 26(3): 509-511.
[18] 冯益静,夏陈伟,郑永红. 葛根芩连汤治疗轮状病毒肠炎疗效观察[J]. 世界最新医学信息文摘,2019,19(86):117.
[19] 秦增祥. 葛根芩连汤药理与应用[J]. 中成药,1992(04):38-39.
[20] 谭晓梅陈育尧罗佳波张凤民郭彩玲. 葛根苓连微丸抗菌及抗呼吸道病毒作用的研究[J]. 中药药理与临床,2000(03):10-11.
[21] 龚湛文. 葛根芩连汤抗病毒有效物质基础研究[D]. 北京中医药大学,2003.
[22]张明俊,陈永灿. 葛根芩连汤临床应用[J]. 河南中医,2011,31(05):457-461.
