公元前205年5月，刘邦乘项籍深陷于齐国，无力抽身的机会，率领诸侯联军56万一举攻占西楚都彭城。短暂的胜利是刘邦失去理智，天天与诸侯们喝酒庆祝。项羽闻之，急率轻骑兵3万回袭彭城，联军无备，一时被杀十万，溺水淹死十万，刘邦仅率数十骑逃脱，以汉为首的反楚联盟瓦解。
同年6月，刘邦率部退到荥阳，一路收集败兵，并派韩信于萧索之间击败了楚追兵，得以喘息，稳住了阵脚，遂重整军队，依托关中基地和有利地势与项羽长期抗争。7月，一直负隅顽抗的章邯终于兵败自杀，刘邦完全解除了后顾之忧;且在逃往荥阳前便派人说服英布反楚，联络彭越扰楚后方;派韩信开辟北方战场，攻魏俘魏王豹，破代，灭赵杀陈余。公元前205年冬，项羽发动反攻，围困荥阳，形势十分危急。刘邦用陈平反间计，使项羽怀疑范增，不用其谋，迫使范增怒而归乡。刘邦又派纪信装扮成自己去楚军诈降，乘机逃出荥阳。项籍加紧围攻荥阳，并夺取成皋。
为了减轻楚军对荥阳的压力，刘邦率军经武关、宛(今南阳)、叶(今叶县南)，想引诱项籍南下。为配合汉军行动，此时韩信也率军到达黄河北岸，声援荥阳。彭越正在进攻下邳 (今江苏邳州南)。项籍被迫率军回救，刘邦乘机收复成皋。公元前204年7月，项籍以凌厉攻势拔荥阳，再夺成皋。
刘邦一面命汉军在巩县一带坚守，阻击楚军前进，一面命韩信组建新军击齐，派人入楚腹地协助彭越进攻睢阳县、外黄县(今民权县)等地，再次迫使项羽回救。公元前204年11月，刘邦用计再次收复成皋(今荥阳汜水镇西北)，斩杀了项羽大将曹咎。
项籍在击败彭越后，寻汉军主力决战不成，屯兵广武(今荥阳北)与刘邦形成对峙。不久，韩信在潍水之战中歼灭齐楚联军，完成对楚侧翼的战略迂回，又派灌婴率军一部直奔彭城。项籍腹背受敌，兵疲粮尽，遂与汉订盟，以鸿沟为界，中分天下，东归楚，西归汉。公元前203年10月，项籍引兵东归。
楚、汉订盟后，刘邦本想退兵，在张良、陈平提醒下，下令全力追击楚军。公元前203年11月，两军战于固陵(今淮阳西北)，项羽小胜。公元前202年1月，刘邦以封赏笼络韩信、彭越、黥布等，垓下一战重创楚军。
公元前202年1月，刘邦、韩信、刘贾、彭越、英布等各路汉军约计70万人与10万久战疲劳的楚军于垓下(今安徽灵璧县南)展开决战。汉军以韩信率军居中，将军孔熙为左翼、陈贺为右翼，刘邦率部跟进，将军周勃断后。
韩信挥军进攻，采用诱敌深入战术，前军先诈败，信引兵后退，命左、右翼军包抄攻击楚军后部步军。楚军久战疲劳后军迎战不利，汉军将楚后军与项羽前军骑士分割两半，韩信再指挥全军反击，楚军大败，阵亡四万余，被俘两万，被打散两万，仅剩不到两万伤兵随项羽退回阵中。
后楚军退入壁垒坚守，被汉军重重包围。楚军兵疲食尽。韩信命汉军士卒夜唱楚歌，歌云：“人心都向楚，天下已属刘;韩信屯垓下，要斩霸王头!”。
致使楚军士卒思乡厌战，军心瓦解，项羽只有率800人突围至乌江(今安徽省和县境)，这时项羽身边只剩下28骑了，一亭长愿带项羽逃至江东重振霸业，遭项羽拒绝。项羽带着28骑大战汉军，最后全军覆没，项羽不愿被俘受辱，于是在乌江自刭而死。
