只有1-5%的慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染患者在30年后发展为肝细胞癌（HCC），与周围的非肿瘤肝细胞相比，HCV不感染HCC肿瘤细胞，支持HCV不是直接致癌的结论。然而，HCV感染可能通过一种旁观者机制产生一种致瘤环境，促进未感染肝细胞的细胞转化，如与Fusobacterium nucleatum核梭杆菌相关的结直肠癌和与幽门螺杆菌相关的胃癌。基于这些证据， HCV感染相关的HCC机制可以是直接的病毒诱导的细胞编程、间接的宿主相关炎症反应和重叠的宿主代谢旁观者效应。
HCV是导致HCC的主要原因（图1）。HCV诱导的肝癌发生是一个多步骤的过程，是由多种途径的改变共同作用的结果。
图1 .HCV致癌的相关机制：从HCV感染到HCC。 HCV蛋白可直接上调有丝分裂途径，阻断细胞死亡，诱导reactive oxygen species（ROS）生成。此外，HCV通过肝脏浸润淋巴细胞的积聚和多种细胞因子的产生触发持续性炎症，如LTα和LTβ，这些与HCC的发生密切相关。慢性炎症加剧活性氧的产生，这被认为是基因突变的主要来源。ROS还与TGF-β途径诱导有关，导致肝星状细胞活化和纤维化。TGF-β与TLR4在上皮-间充质转化中起重要作用。HCV失调宿主的脂质代谢，导致肝脏脂肪堆积，这在许多患者中与HCC有关。HCV也能诱导血管生成和转移途径。多态性，主要在DEPDC5和MICA基因中，最近已经被证明会增加发生HCC的风险（图2，3）。
与慢性HCV感染相关的肝细胞癌机制是病毒介导（直接）、宿主介导（间接）和宿主相关旁观者效应的结合（图2A）。
1. 直接致癌机制
HCV在肝细胞中的复制产生了一个完整的应激反应。感染是由病毒颗粒通过几个细胞表面受体附着和进入引起的（http://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1292607.html）。其中氧化应激起着关键作用（图3）。
肝脏对慢性HCV感染的适应性反应激活肝细胞存活程序。HCV结构蛋白和非结构蛋白激活多种细胞途径（图2B）。对HCV相关HCC肿瘤全外显子组测序的综合分析表明，与恶性转化相关的癌症驱动基因有许多突变。外显子组测序研究发现，由于启动子甲基化，肿瘤抑制基因下调，80%以上的HCC与慢性HCV感染相关，其染色体的增减导致了HCC基因组的不稳定性。在HCV诱导的HCC中，最重要的细胞途径是TERT，β-连环蛋白，p53，Rb，染色质重塑/表观遗传修饰，肝细胞分化，PI3K-mTOR通路、NRF2-kelck样ECH相关蛋白（KEAP）、肿瘤干细胞、血管生成和RTKs（图2B）
图2 . 与慢性HCV感染相关的肝细胞癌机制是病毒介导（直接）、宿主介导（间接）和宿主相关旁观者效应的结合
图3. HCV感染诱导活性氧（ROS）的过量产生，并损害内源性抗氧化剂的功能。过量的ROS直接损伤DNA、脂质和蛋白质。同时，ROS间接激活一系列信号级联，调节许多转录因子的活性，导致控制细胞存活、增殖、血管生成、侵袭和转移的基因表达改变。
2. 间接致癌机制
参与先天性和适应性免疫应答的不同免疫细胞以及早期T细胞衰竭或耗竭快速扩张如何导致慢性HCV感染的基本机制（图2C ）。肝动脉和门静脉向肝脏供血会带来潜在的病原体，包括HCV。Kupffer细胞和肝窦内皮细胞识别HCV源性病原体相关分子模式（PAMP）。通过Kupffer细胞激活固有免疫应答，招募新的适应性免疫细胞（CD4和cd8t细胞）和B细胞。持续的炎症可导致肝纤维化、肝硬化和肝癌。慢性肝炎是一种生理适应，在HCV治愈后可以逆转。肝脏炎症的病理适应可导致肝硬化和肝癌。
肝脏由大约80%的实质细胞（即肝细胞）和20%的非实质细胞（如肝窦内皮细胞、肝星状细胞和枯否细胞）组成。病毒性肝炎的感染主要针对大量的肝细胞，导致活性氧的产生（图3）。枯否细胞/肝细胞释放ROS和促炎细胞因子激活邻近的星状细胞和肝窦内皮细胞，它们是纤维化发展的关键因素（图4）星状细胞和成纤维细胞促进胶原合成并改变细胞外基质，从而导致肝脏微环境的重塑。
图4. 肝硬化是发展为肝细胞癌的最大危险因素，然而，肝细胞癌在慢性乙型肝炎病毒感染的情况下可在没有肝硬化的情况下发生。慢性丙型肝炎感染可导致脂肪性肝炎，从而加速纤维化和肝硬化。许多驱动突变（端粒酶逆转录酶、TP53、CTNNB1、AXIN1、ARID1A/ARID2、NFE2L2/KEAP1/RPS6KA3、KAK1）可在肝病进展为肝细胞癌时发生，并可导致疾病加速进展（图2B）。
3. 旁观者致癌机制
慢性炎症、肝硬化和HCC在非病毒性损伤中的发生机制与HCV没有区别。无论肝脏疾病的病因如何，内质网应激都会导致炎症增加、细胞死亡、组织再生、纤维化和肝癌（图2D）。
与宿主相关的非病毒因子相关的无菌性炎症在慢性HCV感染期间加速HCC进展。多种宿主相关因素导致肝脏应激（内质网应激）和肝脏轻度炎症。肝脏应激和炎症最常见的原因包括代谢综合征、2型糖尿病、与肥胖和高热量饮食相关的NAFLD、酒精、肠道微生物群和自身免疫性疾病。与这些非病毒原因相关的炎症的旁观者效应可加速肝损伤、持续性纤维化和HCC风险（图2D）。
重叠宿主相关非无菌性炎症：与非病毒性病因相关的伴随性肝病加速了HCV诱导的肝病、肝硬化发展和HCC。体重指数在35以上的男性与肝癌相关的死亡风险高出4.5倍。肥胖加速了HCV治愈后患者的肝病进展和肝癌风险。糖尿病合并丙型肝炎增加了肝癌的发病风险。糖尿病合并HCV感染的HCC风险增加2-3倍。
人类肿瘤病毒感染本身不足以直接导致癌症，而病毒感染仅提供部分致癌改变。病毒因素和其他因素（即宿主、环境、时间）的结合通常是癌症发展所必需的。Hanahan和Weinberg提出的癌症的特征将细胞调控的细节分解为促进癌症发展的因素。这个大纲还解释了依赖时间进程来积累致癌突变和获得最终导致癌症的各种特征的多步骤性质。通过将该系统应用于病毒诱导的癌症，我们可以更好地了解肝炎病毒诱导的细胞过程的改变如何促进HCC的发展（图5）。
图5. 将癌症的特征与HCV肝癌发生的分子机制联系起来. HCV利用其RNA基因组和许多病毒相关的结构和非结构蛋白来改变细胞途径，从而影响癌症的所有十个特征。
综上所述，HCV感染可通过不同的途径诱发HCC。然而，应该强调的是，一些生物级联一旦触发，就可以独立于病毒的存在而进行。
主要参考文献
World J Hepatol . 2018 Sep 27;10(9):595-602
Curr Cancer Drug Targets . 2017;17(6):498-504.
Clin Microbiol Infect. 2016 Oct;22(10):853-861.
World J Gastroenterol. 2020 Oct 14;26(38):5759-5783.
Virology. 2009;392:1–10
Cell. 2011;144:646–674.
Gut. 2005;54:142–151.
J Hepatocell Carcinoma. 2020 Apr 15;7:45-76.
