现代视觉与多巴胺的关联
The link between modern vision and dopamine
-----多巴胺的奥秘
都世民
摘要：本文主要讨论多巴胺的奥秘，先从四个名词概念出发，进而讨论与多巴胺关联三个的问题：近视与多巴胺；帕金森与多巴胺；记忆与多巴胺的关联问题。再将这三个问题关联起来，由此可以看岀这三个关联问题的研究结论所呈现的相关链接。最后，对有关问题的思考并提出一些看法进行讨论。
关键词：多巴胺，记忆，近视，脑疾病，脑电波。
一．引言
2021-02-04，《科技日报》刊文：“记忆是消失还是藏起来了？最新研究解码大脑的遗忘机制”。文中指出，过去人们一直认为“遗忘”就是记忆的消失，“防止遗忘”就是增强记忆的最好方法。如今美国佛罗里达州斯克里普斯研究所的三位神经专家“揭开”了这一独特机制的面纱。
研究人员认为：多巴胺在大脑释放“快分乐子”，这“快乐分子”是驱动遗忘的，它是一种常见的神经调质，能在大脑的不同区域传递复杂多样的全局信息。研究人员在一系列实验中，不仅确认了多巴胺对内源性遗忘的重要作用，还找到促进遗忘的多巴胺神经元，以及确认执行遗忘功能的多巴胺受体。这些结果不是对人体的研究，都是从黑腹果蝇研究中获得。这篇文章提出了与多巴胺有关的四个名词：多巴胺、多巴胺神经元、多巴胺受体、多巴胺通路。
2021-03-02，澎湃新闻刊文：“中国科学家深度解析多巴胺并为神经疾病药物研发提供新思路”，文中阐述了多巴胺信号传导的分子机制，多巴胺受体的配体识别、激活机理以及信号传导选择。文中主要从分子层面，对多巴胺受体进行研究，而对其他方面的讨论少，例如多巴胺神经元、多巴胺通道本身的问题，多巴胺引起疾病机理以及外界环境的影响，这些问题之间的关系，研究甚少。
这使我联想起过去涉及到的与多巴胺有关的问题，一是帕金森疾病与多巴胺有关；二是近视眼的成因与多巴胺有关；三是记忆与多巴胺有关。也就是说，多巴胺与这三个问题都有关联，那么这三个问题本身有没有关联呢？确切的说这三个问题是三个学科，没有直接的关联，然而多巴胺这一因素，把这三个问题关联起来，笔者思考有探讨的必要。
二．四个名词
多巴胺、多巴胺神经元、多巴胺受体、多巴胺通路这四个名词，都与多巴胺有关。这四个名词构成一个整体，包含多巴胺的四个研究分支。另外它们之间的关联也应成为研究方向。而研究目的归于人体疾病。而多巴胺的一切变化应该与外界因素有关，不能忽略这个方面，还涉及宏观与微观之间的关系。
多巴胺能神经元是产生多巴胺，多巴胺是一种神经功能的神经递质。实验表明，在哺乳动物各脑区的含量不同。其中，尾核、壳核内含量最高，其次是黑质和苍白球。现已确定，在中枢神经系统内，其胞体主要位于中脑。它参与调控锥体外系统的运动功能，如刺激黑质纹状体束，可引起好奇、探究、运动增多、觅食等活动；如果将两侧黑质纹状束完全损毁，可引起不饮不食、运动减少、对周围事物无反应等表现，甚至可出现木僵状态。[1]
有人认为，脑内黑质纹状体系统在动物活动中起很大作用，是引起动物一切行为反应的基本条件。它通过中脑边缘系统，参与情绪调节；通过中脑一大脑皮层，参与认知调节、事物识别，包括思维和推理；通过下丘脑一垂体，调控脑垂体的激素分泌。
近年来发现，多巴胺神经元还支配脑血管和脑膜血管，参与心脑血管调控，参与胃肠道功能调节和视网膜信息系统传递调节。
多巴胺神经元控制着脑内的奖赏系统（Reward）、成瘾机制（Addiction）。更为重要的是，多巴胺神经元还控制着运动功能。在大脑内的神经网络中，多巴胺扮演着非常重要的角色。
2）什么是多巴胺？
多巴胺是大脑中含量最丰富的儿茶酚胺类神经递质。它有以下几种功能：
〔1〕调控中枢神经系统的多种生理功能。多巴胺系统调节障碍涉及帕金森病，精神分裂症，Tourette综合症，注意力缺陷多动综合症和垂体肿瘤的发生等；
〔2〕多巴胺是一种神经传导物质，用来帮助细胞传送脉冲的化学物质；
〔3〕这种脑内分泌物和人的情欲、感觉有关，它传递兴奋及开心的信息；
〔4〕多巴胺与各种上瘾行为有关。
3）什么是多巴胺受体？
它是结合在膜上的供神经递质多巴胺识别的位点。依据生化和药理学标准，已将此受体分为两种型式：
〔1〕能结合SCH23390的称为多巴胺D1受体，微摩浓度的多巴胺作用于D1多巴胺受体， D1受体与兴奋性核苷酸结合蛋白复合物相互作用，激活腺苷酸环化酶系统；
〔2〕能高亲和性结合丁酰苯类药物（螺哌隆和氟哌啶醇）的称为D2受体，纳摩浓度的多巴胺激动剂作用于D2受体，能抑制由其他激素或者神经递质激活的腺苷酸环化酶活性。
重组DNA技术将这两种受体再分，多巴胺D1样受体再分为D1和D5受体，多巴胺D2样受体再分为D2、D3和D4受体。
多巴胺受体既存在于中枢神经系统（CNS），也存在于外周。D1和D2多巴胺受体都典型地在多巴胺神经末梢，也见于皮层-纹状体的末梢，在此多巴胺末梢与谷氨酸能末梢形成轴突-，调节谷氨酸的释放。重要的是，在多巴胺细胞胞体，树突和末梢都有多巴胺受体发现。这些自身受体既调节多巴胺的合成、释放，也调节神经元的冲动发放频率。D2多巴胺受体也存在于垂体前叶和中叶。多巴胺受体也存在于外周：在交感神经末梢上的D2受体，可抑制去甲肾上腺素的释放；D1受体则主要存在于肾血管网上，受刺激时可引起血管扩张。D1样受体只有广泛的突触后定位。
4）什么是多巴胺通路？
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（1）黑质—纹状体通路，神经纤维起源于黑质致密带，投射至尾核—壳核，终止于纹状体，其主要作用是能增加运动、调节肌紧张；
（2）中脑边缘通路，该通路起自腹侧被盖区外侧神经元，多数投射到伏膈核和嗅结节，少数投射到中膈、杏仁核和海马，终止于边缘系统，主要作用是影响复杂的情绪与行为；
（3）中脑-皮质通路，该通路起自腹侧被盖区内侧神经元，投射至前额内侧、鼻周皮质，终止于前额叶，此通路与高级精神活动有关，表现为情感和意志、认知方面；
（4）结节-漏斗通路，神经纤维起源于弓状核A12细胞群，终止于正中隆起的门脉，这条通路与内分泌有关，特别是对促性腺激素的分泌具有抑制作用。
多巴胺与疾病的关联
研究多巴胺的目的，应该与诊断或治疗神经性疾病有关，离不开感官的关联。根据以往的报道，有以下几个问题：
1）多巴胺与近视有关
《环球科学》曾经报道，对近视成因的研究涉及两种理论：一是户外时长理论，二是遗传论。要确定户外活动对眼睛健康的影响，研究人员需要搞清这之间的相关机制和生理过程。宾夕法尼亚大学的眼科专家理查德·斯通说：“从猴子视网膜的化学成分中，可以分辨出猴子有没有近视症。”
阿拉巴马大学近视专家托马斯·诺顿说：“现在，学界公认，经常在户外活动，能增加孩子们接收的光照强度，这会促进视网膜产生和释放多巴胺，抵消让眼睛变长的信号。”另外，2009年，在德国图宾根大学的眼科研究人员首先发现暴露在阳光（30 000勒克斯）和非常明亮的人造光（15000勒克斯）下，都能成防止受试动物患上近视。2010年，他们向近视小鸡的眼睛注射阻断多巴胺活性的药物（螺环哌啶酮 ），会消减光的保护作用。
这些研究报告表明，外界日光和人造光对释放多巴胺有影响。
2）多巴胺与帕金森病有关
在病理上，帕金森病有两大重要特征。除了黑质致密部多巴胺神经元的进行性死亡之外，还有一个重要的特征，即α-突触核蛋白在神经元内广泛聚集，形成路易小体和路易神经突。
黑质区的多巴胺神经元能够投射到纹状体，形成黑质-纹状体通路。也就是说，多巴胺神经元的胞体在黑质，而投射出去的纤维在纹状体这个脑区。研究发现，多巴胺能够促进α-突触核蛋白的聚集，而这种异常聚集首先使得位于纹状体的多巴胺突触发生退化死亡。之后，死亡会顺着神经纤维，蚕食位于黑质的多巴胺神经元胞体。［4，5］
3）多巴胺与记忆有关
研究人员曾对黑腹果蝇进行研究，果蝇的大脑只有约10万个神经元。其中有一块名为“后外侧前脑1区”，含有12个多巴胺神经元。这12个多巴胺神经元中，它们都向蘑菇体发送信息，在蘑菇体各个神经元的树突棘上释放多巴胺，从而调控蘑菇体神经元的信号整合。
研究人员认为：多巴胺在大脑释放“快分乐子”，这“快乐分子”是驱动遗忘的，它是一种常见的神经调质，多巴胺能在大脑的不同区域传递复杂多样的全局信息。研究人员在一系列实验中，不仅确认了多巴胺对内源性遗忘的重要作用，还找到促进遗忘的多巴胺神经元，以及确认执行遗忘功能的多巴胺受体。
四．思考与讨论
1）光照与眼科疾病
2011年，在豚鼠的研究中，研究人员发现，增加多巴胺活性的药物不一定能预防近视症。一些研究人员认为，曝光的时机也很重要。就像我们身体中的许多系统（例如体温和激素）都有一定的周期性变化，眼睛中的多巴胺水平也会波动，通常在白天上升，在夜间下降。造成这种昼夜节律的变化，又该怎样解释呢？
以往研究的结果是如下流程：
户外光→人眼→视网膜→多巴胺→眼球变长→图像聚焦不在视网膜→近视症
系统影响→多巴胺水平波动→昼夜节律变化（白天↗，夜间↘）
试验发现，视细胞的褪黑素也会对眼球的发育产生影响，但是模式和多巴胺相反，它会在夜间增加，白天减少。事实上，这些会对眼睛产生影响的节律性活动都表明，身体的昼夜节律也可能与眼睛的健康有关。在新英格兰视光学院德博拉·L·尼克拉等人就曾调查异常的昼夜节律是否会对眼睛的生长产生影响，从而改变近视的情况。
另外，通过对鸡的早期研究，科学家发现，在恒定光照或恒定黑暗下，眼睛都会过度生长。但尼克拉发现这些研究的结论或许并不准确，因为实验过程中的昼夜节律被过度更改了。现在，她正在研究，当轻微改变昼夜节律时，眼睛的生长会出现什么不一样的情况。在《实验眼科研究》发表的一项研究中，尼克拉表示，在半夜时用700勒克斯的光强照射2小时，就足以改变眼睛生长的情况。初步研究指出，随着孩子们在深夜花大量时间读书、写字或浏览网络，昼夜节律的更改，很有可能对发育中的眼睛造成巨大伤害。
不难看出，化学家认为，光照会对多巴胺释放有影响，而多巴胺量值的变化会影响眼睛的生长，导致近视。可是昼夜节律的变化也会产生这种现象。
多巴胺对人眼睛的研究，笔者有下列疑问：
〔1〕怎么区分多巴胺量值的变化和昼夜节律的变化对人眼的影响呢？昼夜节律通过什么通道与多巴胺发生联系？
〔2〕多巴胺两型受体还见于视网膜无长突细胞层，但其功能为何不清楚？
〔3〕多巴胺神经元参与情绪、认知、事物识别、心脑血管、胃肠道功能、运动功能、视网膜信息系统传递调节。在大脑内的神经网络中，多巴胺扮演着非常重要的角色。研究人员对多巴胺神经元与视觉感官的研究，却很少提到多巴胺的神经元调控作用。
〔4〕对多巴胺通路与视觉感官的研究也很少，因为多巴胺通路会影响复杂的情绪与行为,人的复杂的情感往往在面部表情和眼神上可以看出，它们之间是怎么关联的？
〔5〕多巴胺与人体疾病有关联，既与近视有关，也与注意力缺陷多动综合症有关。从生物医学的角度，认为人的眼睛的疾病，与大脑有关。而中医的研究没有提及大脑，与人体的经络、脉向、气血通畅有关。也就是说，目为肝之窍，为“心”之使，为血之宗，为五脏六腑精气所注之处，目是通过经络与内脏相联系，因此眼睛的疾病与全身的脏器有关。从多巴胺的研究中，多巴胺与人体的内脏器官有关联，能否将多巴胺这一因素把中医和西医结合起来，寻找之间的关系？能否寻找到微观层面与宏观层面之间的关联？
2）多巴胺充当记忆存储器的“门控”
研究结果表明：研究人员通过直接刺激PPL1中的多巴胺神经元，成功抑制了果蝇的回忆，如果抑制这些多巴胺神经元的输出，果蝇就不会在干扰下产生瞬时遗忘。研究结果还表明：在蘑菇体α2α’2神经元中，有一个“记忆存储器”，而多巴胺则充当“门控”的作用。多巴胺神经元的活跃，关上了回忆的大门。由此说明记忆是存储在蘑菇体α2α’2神经元中。如此说来，多巴胺功能又多了一个“门控”，那么多巴胺通道不止一个，那么这个门控是不是也有几个？
很明显，关于多巴胺与记忆的研究，提出了“门控”的概念，其实多巴胺在多方面都有调控的功能，同样也可以把它看成有门控的作用。问题是对果蝇的研究能否推广到人的研究？
3）脑电波与多巴胺有无关联？
2021-03-17，《科技日报》报道：“理工医结合，借脑电波捕捉“喜怒哀乐””［9］。文中作者认为：脑电波不会“说谎”。脑电波可以记录不同的情感变化，因为脑电波传递的是脑内的信息。这一说法能否成立？脑电波到底传播的是什么样的信息？脑电波不是电磁波，它是生物电，这生物电里到底是什么信息？
近些年来，利用脑电图数据建立的大脑功能性网络，对这种复杂网络统计特征进行了分析。研究者发现脑病患者的各项复杂网络特征指数与正常人相比有明显差异。由此定义了大脑神经网络信息熵及神经网络标准信息熵的概念，脑病患者的大脑神经网络信息熵明显小于正常人。文［9］通过头皮电极，从脑功能网络的节点观察情感的变化，判断人的情绪，试图准确理解“喜怒哀乐”的心理变化，想利用可穿戴式脑电波检测设备检测人的情感，实时捕捉受试者的真情实感。研究者认为，脑功能是由大脑神经元间相互作用涌现出的复杂模式，它是在不同时空，多个脑区相互连接形成的复杂网络。采集并分析不同脑区空间的脑电信号，研究其时间上的相关性和同步关系，建立不同情绪状态下的功能脑网络的拓扑结构。研究者发现不同定义的脑功能网络在全局属性具有共同的特点；节点属性能够反映情感的变化。在阿尔法波段，情感变化对脑功能网络的影响比较明显。
笔者思考，上述方法与多巴胺有没有关联？如前所述，多巴胺参与情绪调节、认知调节、事物识别，包括思维和推理；而且与精神疾病有关系，多巴胺神经元控制着脑内的奖赏系统、成瘾机制。也就是说，能否将脑电波测量与生物学的研究结合起来，既有宏观特征，又有微观特征，可以填补单纯分子层面的研究的缺失，也可以进一步研究大脑功能性网络的模型有效性和可靠性。
另外人的情感变化，可以从眼神、精神状态和面部表情看岀，可是眼神和面部表情与多巴胺和大脑功能性网络的关联缺少研究，实际上人的情感变化是很复杂的问题，应该从脑电波、多巴胺、人脸的智能识别等多种研究综合加以判断，这是否是应该考虑的问题？
参考文献
［1］“记忆是消失还是藏起来了？最新研究解码大脑的遗忘机制”，来源：《科技日报》，2021-02-04。（https://baijiahao.baidu.com/s?id=1690726231542648232&wfr=spider&for=pc）
［2］“中国科学家深度解析多巴胺并为神经疾病药物研发提供新思路”，来源：澎湃新闻，2021-03-02。（https://m.thepaper.cn/baijiahao_11510607）
［3］多巴胺，来源：百度百科词条。本词条由“科普中国”科学百科词条编写与应用工作项目 审核 。（https://baike.baidu.com/item/多巴胺/62597?fr=aladdin）
（https://www.abcam.cn/neuroscience/dopaminergic-neurons-and-their-major-markers）
［5］多巴胺神经元之死，来源：微信公众号：生物流BioStream， 2020-10-23
（https://zhuanlan.zhihu.com/p/259213212?utm_source=wechat_timeline，2020-10-23）
［6］陈根，研究揭示瞬时性遗忘，关于多巴胺的秘密，来源：澎湃新闻，2021-02-03 21:10 。
（https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_110726）
［7］帕金森病，来源：百度百科词条。
（https://baike.baidu.com/item/帕金森病/945855?fr=aladdin）
［8］“理工医结合，借脑电波捕捉“喜怒哀乐””，来源：《科技日报》，2021-03-17 09:52。
（https://tech.gmw.cn/2021-03/17/content_34693123.htm）
［9］方小玲, 姜宗来，“基于脑电图的大脑功能性网络分析”，［J］，物理学报.，2007, 56(12): 7330-7338。
